Deux médicaments d’une classe nouvelle dans la médecine du VIH, appelés mimétiques BH3, ont été dévoilés lors de la 12e conférence de la Société internationale du sida sur la science du VIH (IAS 2023) en juillet à Brisbane. Ils pourraient contribuer à guérir le VIH en tuant les cellules à longue durée de vie qui contiennent des gènes du VIH dans leur ADN. Notamment, le vénétoclax ( Venclexta ) et l’obatoclax n’ont tué que les cellules contenant un ADN intact, capables de donner naissance à de nouveaux virus, et n’ont pas supprimé les cellules contenant un ADN défectueux et inoffensif.

Un certain nombre de médicaments et de traitements de l’arsenal anticancéreux ont été étudiés dans le cadre de la recherche sur la guérison du VIH, tels que les inhibiteurs d’HDAC , les inhibiteurs de PD-1 et les vaccins thérapeutiques . (Et, bien sûr, les six guérisons réussies jusqu’à présent ont eu recours à la thérapie radicale contre le cancer consistant en une greffe de cellules souches (moelle osseuse) .)

Ce n’est pas une coïncidence : le cancer et le SIDA sont tous deux le résultat final de mutations dans l’ADN de certaines de nos cellules. Dans le cas du cancer, ils apparaissent dans l’ADN de l’hôte et dans le cas de l’infection par le VIH, ils sont introduits par un virus, mais tous deux sont le résultat de « gènes indésirables » (certains autres virus, comme le VPH, provoquent directement des cancers).

Les remèdes contre le cancer et le VIH partagent une autre propriété. Ils sont difficiles parce que le système immunitaire a plus de mal à « voir » le cancer et les cellules réservoirs infectées par le VIH, car elles ne montrent pas la plupart des signaux de détresse évidents que font habituellement les cellules infectées par un virus. Des médicaments ciblant spécifiquement les cellules infectées par le VIH nous mèneraient loin vers un remède.

Dans le cas des mimétiques BH3, les chercheurs sur la guérison du VIH ont remarqué une similitude entre les cellules cancéreuses et les cellules réservoirs du VIH dans la mesure où les deux semblent « immortalisées ». Quelque chose semble les empêcher de subir l’« élagage » normal et nécessaire des cellules, appelé apoptose, qui tue les cellules devenues inutiles ou dont la sénescence peut provoquer des dysfonctionnements.

On savait déjà que l’immortalité de certaines cellules cancéreuses dépend de protéines appartenant à une famille appelée BCL-2, qui coupent le processus d’apoptose. Les protéines BCL-2 sont nécessaires à la croissance et à la guérison en cas de besoin, mais elles sont extrêmement abondantes dans les cellules cancéreuses. Ils ont été repérés pour la première fois dans le lymphome à cellules B, d’où leur nom.

Normalement, l’activité des protéines BCL-2 est régulée par des membres de la même famille, appelés protéines BAX, qui agissent comme leur « anti-moi » – s’insérant dans une fente du BCL-2 et « bloquant » l’action anti-apoptotique de la protéine. Les chercheurs en cancérologie ont découvert une classe de petites molécules appelées mimétiques BH3 qui s’insèrent dans les protéines BCL-2 au même endroit que BAX (on l’appelle la poche hydrophobe numéro trois de BCL-2, d’où BH3).

En supposant que les cellules infectées par le VIH deviennent des cellules réservoirs à longue durée de vie qui échappent à la surveillance immunitaire en raison de l’action de BCL-2, les chercheurs ont voulu voir si les mimétiques de BH3 pourraient perturber ce processus.

Vénétoclax

Le vénétoclax est le plus avancé dans le processus de recherche car il s’agit déjà d’un traitement autorisé pour certains types de leucémie sous les marques Venclexta et Venclyxto , et a ainsi surmonté les obstacles en matière de sécurité.

Le Dr Philip Arandjelovic de l’Institut australien de recherche médicale Walter et Eliza Hall a présenté les résultats d’une étude sur le vénétoclax chez 14 souris « humanisées » afin que leur système immunitaire soit réceptif à l’infection par le VIH.

Les souris ont été infectées par le VIH, puis placées sous traitement antirétroviral à trois classes (ténofovir/emtricitabine/rilpivirine/raltégravir). Comme pour les humains, il a fallu environ un mois pour que leur virus soit complètement supprimé. Alors qu’ils étaient encore sous TAR, huit d’entre eux ont reçu du vénétoclax et six d’entre eux un placebo, pendant sept semaines. Celles-ci étaient données sur une base de cinq jours de travail, avec deux jours de congé, et il y avait également une pause d’une semaine au milieu. Il s’agissait d’éviter autant que possible l’intolérance ; les médicaments cytotoxiques comme les mimétiques BH3 ont presque inévitablement des effets secondaires, notamment une réduction générale de tous les composants cellulaires du sang (pancytopénie).

Après la dernière dose de vénétoclax, les souris ont ensuite été retirées du TAR. Les charges virales VIH chez les souris humanisées rebondissent normalement très rapidement (elles ont moins de cellules à réinfecter), et tous les animaux placebo avaient des charges virales détectables en une semaine. Le rebond a été plus lent chez les souris recevant du vénétoclax : une a rebondi après une semaine, cinq après deux semaines et deux après trois semaines.

La même étude a été répétée avec le vénétoclax et un autre médicament appelé S63145, un inhibiteur d’un autre suppresseur d’apoptose appelé MCL-1 (trouvé dans un autre cancer, la leucémie myéloïde). Le médicament supplémentaire n’a rien fait en soi, mais lorsque les deux médicaments ont été combinés et administrés à quatre souris, deux ont rebondi virologiquement après deux semaines, mais les deux autres pas avant quatre semaines (le temps médian de rebond était donc de deux semaines avec un médicament mais trois). semaines sur les deux).

Dans des tests « ex vivo », des cellules CD4 ADN positives ont été données par 10 personnes séropositives et cultivées dans une boîte de laboratoire avec trois doses différentes de vénétoclax (5, 10 ou 100 nanomoles) ou avec la substance inactive diméthylsulfoxyde (DMSO). . Les tests d’ADN mesuraient la quantité d’ADN total du VIH, d’ADN intact capable de former de nouveaux virus et d’ADN défectueux.

À la dose la plus élevée de vénétoclax, la quantité totale d’ADN a diminué, par rapport aux cellules traitées au DMSO, de 61 % et la quantité d’ADN intact de 42 %. Le premier résultat était statistiquement significatif (p = 0,031), le deuxième résultat ne l’était pas tout à fait (p = 0,064, où 0,05 est la limite supérieure conventionnelle de la probabilité statistique, soit moins d’une chance sur 20 qu’il s’agisse d’un résultat aléatoire). En revanche, il n’y a eu aucune diminution de la quantité d’ADN défectueux dans les cellules.

Cette dernière découverte est la plus intéressante car elle suggère que le vénétoclax fait bien plus que détruire sans discernement l’ADN viral cellulaire. Il suggère qu’en inhibant sélectivement BCL-2 dans les cellules qui en contiennent trop, il sélectionne également sélectivement uniquement les cellules immunitaires qui contiennent de l’ADN du VIH viable et ignore les cellules qui n’en contiennent que des fragments. Cette capacité à cibler des cellules réservoirs actives ou potentiellement actives est l’une des exigences les plus essentielles des remèdes contre le VIH les plus réalisables et les plus évolutifs.

Obatoclax – et autres

Une deuxième étude en laboratoire présentée à l’IAS 2023 suggère que le vénétoclax pourrait ne pas être le mimétique BH3 le plus puissant en termes de guérison du VIH. Obatoclax est un autre membre de la famille des médicaments mimétiques BH3 et est un inhibiteur à la fois de BCL-2 et de MCL-1. Il appartient à Teva Pharmaceuticals et fait l’objet d’une enquête pour leucémie et lymphome, mais n’a pas encore été autorisé.

Le Dr Steven Yukl de l’Université de Californie à San Francisco a prélevé des cellules CD4 de neuf donneurs vivant avec le VIH et les a cultivées pendant six jours, soit avec un ART standard plus DMSO comme tampon, soit avec du DMSO plus un panel de 10 médicaments ayant des effets immunomodulateurs. dont la plupart ont été utilisés contre le cancer, mais ont des mécanismes d’action divers.

Ceux-ci comprenaient :

• Obatoclax.
• Le sapanisertib, un médicament actuellement à l’essai pour un large éventail de cancers, et lié au sirolimus, un médicament anti-inflammatoire reconnu.
• Bortézomib ( Velcade ), un médicament qui empêche les cellules cancéreuses d’éjecter des déchets, empoisonnant ainsi la cellule.
• Birinapant, un médicament à l’essai contre le cancer du sein qui imite le SMAC, un antagoniste d’une autre famille de protéines anti-apoptose appelée IAP.
• Nivolumab ( Opdivo ), l’un des nombreux médicaments à base d’anticorps monoclonaux qui ont révolutionné le traitement du cancer. Inhibiteur de PD-1, il empêche les cellules de se « cacher » du système immunitaire en devenant latentes.
• Vesatolimod , un médicament antiviral plutôt qu’anticancéreux, qui provoque une forte réaction immunitaire contre les virus, notamment le VIH, l’hépatite B et éventuellement le rotavirus. Il fait l’objet d’une enquête de Gilead Sciences.
• Acitrétine ( Soriatane ), un médicament immunomodulateur autorisé pour traiter le psoriasis.
• Auranofin ( Ridaura ), un médicament anti-inflammatoire contenant de l’or utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde. Il fait l’objet d’études depuis 2011 en tant que médicament capable de réduire le réservoir caché de cellules du VIH.
• L’interféron alpha et l’interféron gamma, deux types de la famille des protéines fabriquées par le système immunitaire inné de l’organisme comme première ligne de défense contre les infections. De nombreuses formulations différentes d’interféron alpha artificiel ont été utilisées pour traiter les cancers et les infections virales. L’interféron gamma est plutôt une cytokine, une substance qui dirige les activités d’autres parties du système immunitaire et est utilisée, par exemple, comme indicateur de l’immunogénicité dans les vaccins.

Les résultats étaient intéressantment différents de ceux de l’étude sur le vénétoclax. L’obatoclax n’a pas réduit la quantité totale d’ADN dans les échantillons de cellules – et aucun des autres médicaments non plus (l’obatoclax a effectivement réduit l’ADN total de 25 %, mais cela n’était pas statistiquement significatif). Mais cela a réduit de manière très significative la quantité d’ ADN viral intact dans les échantillons cellulaires, de 83 % en moyenne.

Obatoclax a également produit les résultats les plus cohérents. La quantité d’ADN viral intact est tombée à zéro dans les cellules de certains patients traités par l’obatoclax – ainsi que par l’auranofin, l’interféron alpha, le birinapant, le bortézomib et le sapanisertib. Mais avec tous les médicaments, à l’exception de l’obatoclax, la quantité d’ADN viral détectable dans les cellules de certains patients a en fait augmenté – et dans certains cas a augmenté considérablement, de 50 à 200 %, nous rappelant que les médicaments immunomodulateurs peuvent produire des effets paradoxaux. En revanche, il n’y a eu aucune augmentation de l’ADN intact dans les cellules traitées à l’obatoclax, bien que dans trois cas, la diminution de l’ADN intact ait été inférieure à 50 % et dans un cas seulement de 20 %.

Une mise en garde possible concernant l’obatoclax est que son innocuité n’a pas encore été entièrement évaluée. Bien qu’aucun médicament n’ait produit de toxicité cellulaire grave, de légers signes de toxicité ont été observés avec l’obatoclax (et l’auranofine) et les doses en laboratoire ont été réduites – ce qui ne semble pas réduire considérablement l’efficacité de l’obatoclax.

Comme pour le vénétoclax, la chose intéressante à propos de l’obatoclax est qu’il semble être capable de produire des résultats qui font la distinction entre l’ADN viral intact et l’ADN défectueux et inoffensif. Il existe également d’autres mimétiques du BH3 à l’horizon, comme le navitoclax.

La recherche sur le potentiel de guérison du VIH de ces médicaments en est à ses débuts. La première étude sur le vénétoclax chez 18 volontaires humains séropositifs devrait débuter ce mois-ci, avec des résultats attendus à la fin de l’année prochaine mais, comme l’histoire de la transformation des remèdes contre le cancer en remèdes contre le VIH nous l’a déjà appris, il faudra peut-être beaucoup de temps avant que nous développer le paquet de médicaments parfait pour tuer le VIH.

Source : AidsMap