Une seule injection d’un nouveau traitement d’édition de gènes CRISPR élimine en toute sécurité et efficacement le SIV – un virus lié à l’agent responsable du SIDA, le VIH – des génomes de primates non humains, selon des scientifiques de la Lewis Katz School of Medicine de l’Université Temple rapport maintenant. Le travail révolutionnaire complète les expériences précédentes en tant que base du tout premier essai clinique d’une technologie d’édition de gènes du VIH chez des patients humains, qui a été autorisé par la Food and Drug Administration (FDA) en 2022.
L’étude préclinique, publiée en ligne dans la revue Thérapie génique, ont testé EBT-001, une thérapie d’édition de gènes CRISPR-Cas9 spécifique au SIV, chez des macaques rhésus. L’étude montre que l’EBT-001 excise efficacement le SIV des réservoirs – cellules et tissus où des virus comme le SIV et le VIH s’intègrent dans l’ADN de l’hôte et se cachent pendant des années – sans aucun effet détectable hors cible chez les animaux. Le travail est une avancée significative dans la génération d’un remède contre le VIH / SIDA chez l’homme.
“Notre étude soutient la sécurité et démontre la preuve de l’édition SIV in vivo d’une technologie d’édition de gènes CRISPR visant à l’inactivation permanente du virus dans un large éventail de tissus dans un grand modèle animal préclinique, en utilisant une injection unique du traitement “, a déclaré Kamel Khalili, PhD, professeur Laura H. Carnell et président du département de microbiologie, d’immunologie et d’inflammation, directeur du centre de neurovirologie et d’édition de gènes, directeur du Comprehensive NeuroAIDS Center de la Lewis Katz School of Medicine, et chercheur principal de la nouvelle étude.
“Le résultat du modèle préclinique a préparé le terrain pour l’essai clinique en cours d’EBT-101, qui est parrainé et géré par Excision Biotherapeutics, Inc.”, a-t-il expliqué.
EBT-101 est un traitement d’édition de gènes unique qui a le potentiel de façonner l’avenir des thérapies contre le VIH. Son développement est le résultat d’un effort de collaboration entre des chercheurs de la Lewis Katz School of Medicine et des scientifiques d’Excision BioTherapeutics, Inc.
Avant que les essais cliniques de l’EBT-101 puissent être entrepris chez l’homme, les chercheurs ont d’abord recueilli des données sur la sécurité à partir d’études sur des primates non humains. Cela a nécessité l’utilisation d’une version d’EBT-101 adaptée pour traiter l’infection par le SIV, qui imite l’infection par le VIH chez l’homme mais est spécifique aux primates non humains. Pour l’essai préclinique, le Dr Khalili et ses collègues ont emballé la construction d’édition de gènes CRISPR-Cas9 spécifique au SIV, appelée EBT-001, dans un porteur du virus adéno-associé 9 (AAV9), qui pourrait être injecté par voie intraveineuse à des animaux infectés par le SIV .
Tricia H. Burdo, PhD, professeure et vice-présidente du département de microbiologie, d’immunologie et d’inflammation et du centre de neurovirologie et d’édition de gènes de la Lewis Katz School of Medicine et experte des modèles de primates non humains du VIH-1, a dirigé les études animales. Son équipe a randomisé 10 animaux dans des groupes de contrôle et de traitement, trois animaux n’ayant pas été traités et les autres recevant une seule injection d’EBT-001 à l’un des trois niveaux de dose différents. Deux animaux supplémentaires ont été utilisés dans une étude séparée utilisant une dose plus élevée. Une nécropsie et des analyses de tissus ont été réalisées trois ou six mois après le début du traitement. Des données ont été recueillies sur la biodistribution, qui impliquait une enquête histopathologique des sites de latence virale, y compris les tissus des ganglions lymphatiques et de la rate, ainsi que d’autres tissus, et sur la sécurité, qui comprenait des analyses hors cible aux différents niveaux de dose.
Les analyses ont montré que l’EBT-001 était largement distribué, atteignant les tissus dans tout le corps, avec des preuves d’édition génétique de l’ADN proviral du SIV dans tous les réservoirs viraux importants. De plus, EBT-001 a été bien toléré à toutes les doses, sans aucun signe de toxicité lors de l’examen clinique des animaux ou à la suite d’une enquête histopathologique. “Les animaux traités avec CRISPR semblaient en meilleure santé et certains ont pris du poids”, a noté le Dr Khalili.
“La longue durée de l’étude et l’utilisation de doses élevées de la construction d’édition de gènes aident à confirmer l’innocuité d’EBT-001”, a déclaré le Dr Burdo. “Notre travail préclinique chez les primates non humains était essentiel pour nous permettre d’établir les critères d’application de l’EBT-101 dans les études cliniques et permettre à la FDA d’autoriser une thérapie d’édition génique spécifique au VIH d’aller de l’avant.”
« Cette étude importante ouvre la voie au programme d’essais cliniques en cours d’Excision pour EBT-101 afin d’évaluer l’innocuité et la tolérabilité de la thérapie génique basée sur CRISPR pour potentiellement guérir les personnes vivant avec le VIH », a déclaré Jennifer Gordon, PhD, vice-présidente principale de la recherche et Development at Excision, qui était auparavant membre du corps professoral de la Lewis Katz School of Medicine de l’Université Temple et a travaillé avec le groupe Temple pendant de nombreuses années. Le Dr Gordon, chercheur principal de l’étude, a ajouté : « Il ne s’agit pas seulement d’une étape importante pour la communauté du VIH, mais il fait également progresser les efforts vers des thérapies d’édition génétique multiplex pour d’autres maladies infectieuses comme le virus de l’herpès simplex et l’hépatite B. »
“Nous sommes vraiment ravis de voir ce nouveau traitement, résultat d’années de travail collaboratif avec des chercheurs de plusieurs institutions, progresser maintenant dans les essais cliniques”, a ajouté le Dr Khalili.
Parmi les autres chercheurs qui ont contribué à l’étude figurent Chen Chen, Rafal Kaminski, Ilker K. Sariyer, Pietro Mancuso, Martina Donadoni, Mandy D. Smith, Rahsan Sariyer, Maurizio Caocci, Shuren Liao et Hong Liu, Département de microbiologie, immunologie et Inflammation, Centre de neurovirologie et d’édition de gènes, École de médecine Lewis Katz ; Wenwen Huo, Ethan Y. Xu et Thomas J. Cradick, Excision BioTherapeutics, Inc., San Francisco ; Huaqing Zhao, Centre de biostatistique et d’épidémiologie, Département d’éducation biomédicale et de science des données, École de médecine Lewis Katz ; John Misamore et Mark G. Lewis, BioQual, Inc., Rockville, Maryland ; et Vahan Simonyan, Embleema, Metuchen, New Jersey.
La recherche a été parrainée par Excision BioTherapeutics, Inc.
Source Seronet