Des chercheurs de Johns Hopkins Medicine, en collaboration avec des chercheurs des National Institutes of Health, rapportent que deux nouvelles études chez des souris avec un système immunitaire humanisé et des lignées cellulaires humaines ont identifié une enzyme qui joue un rôle essentiel dans les derniers stades de la réplication du VIH.
Cette enzyme, appelée sphingomyélinase neutre-2 (nSMase2), joue un rôle important dans le métabolisme des lipides de l’organisme, des types de graisses naturellement présentes dans les cellules. Lorsque la nSMase2 a été bloquée ou supprimée, le VIH produit avait une forme étrange, n’a pas mûri et n’était pas infectieux. Finalement, l’inhibition de la nSMase2 dans les cellules infectées par le VIH a entraîné la mort de la cellule infectée. Une nouvelle classe de composés antirétroviraux développés à Johns Hopkins qui bloquent la nSMase2 promettent de faire progresser le potentiel de traitement des infections à VIH non seulement en supprimant la réplication du VIH, mais également en tuant les cellules infectées.
Les résultats ont été présentés dans une paire d’études publiées le 5 juillet dans la revue Actes de l’Académie nationale des sciences.
Le VIH-1 est le type le plus courant de VIH qui attaque le système immunitaire et conduit au SIDA. Le virus prend le contrôle et détruit certains globules blancs, dont les lymphocytes T CD4+. Il n’y a pas de remède contre le VIH, mais les médicaments antirétroviraux peuvent supprimer la réplication du virus et empêcher la progression vers le SIDA. Cependant, si les gens arrêtent de prendre leurs médicaments, le virus recommence à se répliquer. Parce que le virus a besoin d’une enveloppe protectrice pour infecter d’autres cellules, ces études ont attiré une nouvelle attention sur la biologie et l’activité qui crée cette «enveloppe virale».
Le génome du VIH est très petit, donc pour se répliquer, il détourne toutes sortes de machineries cellulaires. La sphingomyélinase-2 neutre est un élément de cette machinerie détournée qui, selon nous, est absolument essentielle pour que le VIH se réplique correctement. »
Norman Haughey, Ph.D., professeur de neurologie à l’École de médecine de l’Université Johns Hopkins et co-auteur correspondant des deux études
Pour la première des études récemment rapportées, les chercheurs se sont appuyés sur des observations antérieures du rôle de l’enzyme nSMase2. Cette enzyme cellulaire décompose les graisses complexes dans les membranes cellulaires en formes plus simples appelées céramides. Ce processus aide à créer une plate-forme sur laquelle de nouvelles particules virales peuvent se former. Lorsque le virus quitte la cellule, il prend une partie de la membrane cellulaire comme son propre revêtement. Le céramide, un type de graisse spécifique de ce revêtement, semble être crucial pour les dernières étapes de la reproduction du virus.
« Nous montrons dans ces articles que si nous ciblons l’enzyme nSMase2 dans une cellule qui fabrique le virus, cela modifie la composition lipidique de la particule virale, et cela bloque la maturation du virus et donc l’infectivité du virus », explique Eric Freed, Ph.D. , auteur co-correspondant des deux études et directeur du programme de dynamique et de réplication du VIH au Centre de recherche sur le cancer du National Cancer Institute au sein des National Institutes of Health.
La deuxième étude a testé un composé expérimental inhibiteur de la nSMase2 appelé PDDC sur des souris dotées d’un système immunitaire de type humain infectées par le VIH. Le composé a réduit les niveaux de VIH dans le sang à des niveaux indétectables, similaires au traitement actuel utilisé par les personnes vivant avec le VIH. Lorsque le traitement régulier a été arrêté, le VIH est revenu rapidement. Cependant, avec le PDDC, 80 % des animaux traités n’ont pas eu de rebond du VIH. Haughey dit que le composé semble cibler et tuer les cellules dont le VIH a besoin pour se reproduire, empêchant le virus d’infecter d’autres cellules.
« Même après quatre décennies de recherche, il y a encore des parties du cycle de réplication du VIH que nous ne comprenons pas. Ces études ajoutent des connaissances essentielles sur la façon dont le VIH se réplique », déclare Freed. Haughey ajoute que leurs résultats offrent la première démonstration de l’utilisation d’un bloqueur nSMase2 pour arrêter la réplication active du VIH dans les cellules vivantes, et la première cible antirétrovirale capable de tuer les cellules infectées. « Nous parlons d’une nouvelle cible qui a le potentiel d’une nouvelle approche thérapeutique pour le traitement de l’infection par le VIH », a déclaré Haughey.
« Nous avons encore un long chemin à parcourir, ce n’est qu’une pièce du puzzle. Cette enzyme est un pied dans la porte pour mieux comprendre la composition des lipides viraux dans les derniers stades du cycle de réplication », a averti Freed, comme beaucoup d’autres des études précliniques doivent être réalisées avant toute tentative d’utilisation des inhibiteurs de la nSMase2 chez les personnes infectées par le VIH.
D’autres chercheurs incluent Seung-Wan Yoo, Abdul Waheed, Yanan Zhu, Eva Agostino, Lwar Naing, Yuta Hikichi, Ferri Soheilian, Yun Song, Peijun Zhang, Barbara Slusher, Pragney Deme, Seuhmus Tohumeken, Rana Rais, Matt Smith, Catherine DeMarino, Peter Calabresei et Fatah Kashanchi.
Ces études ont été financées par des subventions du National Institute of Mental Health (R01MH131469 et P30MH075673) et du programme de recherche intra-muros du Center for Cancer Research, National Cancer Institute, tous deux faisant partie des National Institutes of Health.
Haughey et Slusher sont répertoriés dans les demandes de brevet déposées par Johns Hopkins Technology Ventures couvrant de nouvelles compositions et utilités des inhibiteurs de nSMase2, y compris PDDC. Cet arrangement a été examiné et approuvé par l’Université Johns Hopkins conformément à ses politiques sur les conflits d’intérêts.
Source : Ma Clinique