La conférence du mois dernier sur les rétrovirus et les infections opportunistes (CROI 2024) comprenait les dernières informations sur les médicaments et traitements potentiels qui pourraient conduire à un remède. Deux présentations incluaient des données prometteuses sur TACK (activation ciblée de la destruction cellulaire) . Il s’agit d’une propriété de certains médicaments de la famille des transcriptases inverses non nucléosidiques (NNRTI) qui induit une chaîne d’événements conduisant à l’autodestruction des cellules infectées par le VIH. Les médicaments TACK pourraient être utilisés comme médicaments puissants pour le traitement du VIH, mais pourraient également contribuer à la guérison en tuant les cellules réservoirs infectées par le VIH.
Arrière-plan
La condition nécessaire pour guérir du VIH est l’élimination de tous les virus viables (c’est-à-dire les virus capables de se répliquer) du corps, ou le confinement de ce qui reste afin qu’il ne s’active jamais, même en l’absence de thérapie antirétrovirale (TAR). Ceci est problématique en raison de la manière dont le VIH se cache dans un petit nombre de « cellules réservoirs » à longue durée de vie qui restent inactives aussi longtemps que le TAR est là pour le supprimer.
L’élimination a été obtenue chez une poignée de personnes grâce à des greffes de cellules souches (« moelle osseuse »), qui remplacent la majeure partie ou la totalité du système immunitaire, y compris les cellules infectées par le VIH. Cependant, ce traitement est trop risqué (et coûteux) pour être généralisé. Une autre poignée de personnes semblent avoir réussi à guérir spontanément du VIH, soit après un TAR, soit sans même l’avoir pris. Mais nous ne savons pas comment provoquer un tel exploit chez les autres.
La dernière décennie de recherche sur les remèdes a permis de mieux comprendre comment le VIH peut rester dans l’organisme et ignorer les réponses immunitaires qui éliminent ou neutralisent d’autres virus. Mais il n’a pas été en mesure d’identifier la voie la plus prometteuse vers un remède parmi plusieurs à l’étude. L’excision directe du VIH des cellules grâce au génie génétique, l’augmentation de la force et de la précision de la réponse immunitaire au VIH à l’aide d’anticorps et de vaccins, ou encore l’empêchement des cellules infectées par le VIH de produire toujours plus de virus ne sont que trois d’entre elles.
Que font les médicaments TACK
Une quatrième possibilité, identifiée plus récemment, est la découverte de médicaments qui retournent la machinerie de destruction cellulaire du virus contre elle-même. Quelques présentations lors de la conférence ont fourni les dernières nouvelles à ce sujet.
Aidsmap a signalé pour la première fois les médicaments TACK l’année dernière . Ces médicaments capitalisent sur un effet connu depuis plus d’une décennie . En plus de désactiver la capacité du VIH à transcrire son ARN viral en ADN pour insertion dans le génome humain, certains des médicaments de la famille des INNTI actuellement utilisés (y compris l’éfavirenz et la rilpivirine, mais pas la névirapine ni la doravirine), s’ils sont administrés à des doses très élevées, ont une deuxième propriété appelée Targeted Activation of Cell Kill (TACK).
TACK provoque l’autodestruction prématurée des cellules contenant les gènes du VIH, avant qu’elles ne puissent produire de nouvelles particules virales viables. TACK pourrait être capable d’éliminer par lui-même la plupart des cellules infectées par le VIH ; sinon, il a le potentiel de « tuer » dans la stratégie connue sous le nom de « kick and kill », qui réactive les cellules latentes infectées par le VIH dans le réservoir viral à des fins de détection et d’élimination.
TACK a du potentiel car il ne repose pas sur la propre réponse immunitaire de l’organisme (ou sur une réponse immunitaire renforcée par les immunothérapies) pour tuer les cellules. Merck a trouvé des médicaments candidats qui agissent comme des inhibiteurs normaux de la transcriptase inverse, mais qui possèdent également des propriétés TACK à des doses ne dépassant pas celles des médicaments INNTI dont nous disposons déjà. Non seulement ils empêcheraient les cellules infectées de produire de nouveaux virus, mais ils les tueraient si elles essayaient, et ne tueraient pas les cellules non infectées.
Dernières données
Le Dr Tracy Diamond, scientifique principale de la société pharmaceutique Merck, a annoncé de nouveaux résultats issus d’études sur le principal médicament TACK de Merck, qui porte le nom expérimental 0f Pyr01. Auparavant, Merck avait seulement publié les résultats d’expériences testant la capacité de ce médicament à supprimer la réplication virale dans des boîtes de laboratoire , où il était plus efficace que l’éfavirenz.
Les premières études ont maintenant été menées chez la souris. Des lymphocytes provenant d’un donneur humain séronégatif ont été infectés par le VIH dans une boîte de laboratoire, puis injectés à 30 souris dont le système immunitaire avait été altéré de telle sorte qu’elles ont développé une infection par le VIH comme les humains. Trois semaines plus tard, 10 souris chacune ont été traitées pendant une semaine soit avec un médicament possédant des propriétés TACK, soit avec un médicament NNRTI sans activité TACK. Les médicaments étaient administrés dans leur nourriture. Les 10 autres étaient un groupe témoin non traité.
À la fin de la semaine de traitement, la charge virale VIH des souris avait diminué d’environ cinq logs (100 000 fois) chez les souris traitées, quel que soit le médicament qui leur avait été administré ; il a été multiplié par 100 dans le groupe témoin.
Ce qui était différent était la vitesse extrême de suppression de la charge virale chez les souris ayant reçu le médicament TACK. Au troisième jour de traitement, la charge virale moyenne chez les souris ayant reçu le médicament non-TACK avait été multipliée par dix et une seule souris était indétectable ; chez les souris traitées par TACK, la charge virale avait déjà chuté de quatre logs (10 000 fois) et sept sur 10 étaient viralement indétectables. Une différence était observable dès le premier jour, après une dose unique, où la charge virale était inchangée chez les souris ayant reçu le médicament non-TACK, mais avait déjà diminué de 100 fois chez les souris prenant le médicament TACK. Fait remarquable, deux souris présentaient déjà une charge virale indétectable.
L’expérience a été répétée sur un autre groupe de souris pendant seulement deux jours/doses, et après une dose unique, la charge virale avait été multipliée par cinq, et après deux doses par vingt, chez les souris sous le médicament TACK. Cela se compare à aucun changement le premier jour et à une double diminution le deuxième jour chez les souris recevant le médicament non-TACK.
Outre les charges virales dans le plasma sanguin, les niveaux intracellulaires d’ARN du VIH (indiquant une infection productive) ont été mesurés par PCR dans des lymphocytes biopsiés dans la rate des souris. Après une dose, environ 1 % des cellules de la rate étaient positives pour l’ARN du VIH chez les animaux témoins, 0,8 % chez les souris ayant reçu le médicament non-TACK et moins de 0,2 % chez les souris ayant reçu le médicament TACK. Au deuxième jour, la proportion de cellules ARN-positives était essentiellement inchangée dans le groupe témoin, était d’environ 0,25 % avec le médicament non-TACK et était inférieure à 0,1 % avec le médicament TACK. Des baisses similaires ont été observées en utilisant d’autres techniques de comptage cellulaire telles que la cytométrie en flux.
Cette expérience confirme que les médicaments ayant une activité TACK significative sont des antiviraux extrêmement rapides et puissants lorsqu’ils sont utilisés comme TAR, et que leur action n’est pas simplement due à leur inhibition de la transcriptase inverse mais également à la mort cellulaire directe. (Des expériences antérieures montrant que l’action TACK est annulée si les médicaments sont administrés avec un inhibiteur de la protéase du VIH tel que le lopinavir montrent que l’activation prématurée de la protéase du VIH est le mode d’action).
Les chercheurs doivent maintenant, en premier lieu, confirmer que les médicaments TACK sont sûrs et efficaces chez l’homme, d’autant plus que la sécurité est une préoccupation particulière pour tout médicament ayant des effets cytotoxiques (destructeurs de cellules). Plus important encore, les scientifiques ne savent pas encore si suffisamment de cellules réservoirs inactives peuvent être activées puis ciblées par les médicaments TACK pour induire une réduction permanente et efficace du réservoir du VIH.
Autres médicaments d’autodestruction cellulaire
Il peut cependant y avoir d’autres composés qui pourraient fonctionner parallèlement à TACK. Aidsmap a déjà fait état des mimétiques BH3 , une autre classe de médicaments qui pourraient tuer sélectivement les cellules infectées par le VIH, par un mécanisme complètement différent.
Cependant, juste avant l’exposé de Tracy Diamond, il y a eu une présentation du professeur Liang Shan de l’Université Washington de St Louis, dont le laboratoire a joué un rôle déterminant dans l’étude du mécanisme TACK.
Il a commenté que les médicaments TACK étaient très prometteurs car ils ciblaient les enzymes essentielles du VIH que le virus aurait du mal à modifier. Leur mode d’action reflétait celui des détecteurs naturels d’ADN cellulaire désordonné qui tuent les cellules infectées et qui, en fait, sont à l’origine d’une grande partie de la mort catastrophique des lymphocytes T observée au début de l’infection par le VIH.
L’enquête sur TACK a également permis de répondre à un mystère associé aux virus de l’immunodéficience. Quelques espèces de singes exclusives à l’Afrique, comme le singe vert et le mangabey fuligineux, semblent complètement immunisées contre les effets du virus de l’immunodéficience du singe SIV. Ils tolèrent des charges virales élevées sans endommager leur système immunitaire et le SIV est devenu chez eux un virus endémique inoffensif, avec 80 % des animaux infectés. En revanche, les espèces asiatiques telles que le macaque rhésus succombent au moins aussi vite au SIV que les humains au VIH.
Il a été découvert que les espèces africaines possèdent une forme mutée d’une protéine appelée CARD (Caspase-Recruitment Domain). CARD est une protéine intermédiaire omniprésente qui est activée par l’activité prématurée de la protéase du VIH induite par TACK et organise ensuite le recrutement de la caspase, l’enzyme qui provoque en réalité l’autodestruction cellulaire.
Nous sommes loin de modifier directement CARD car il s’agit d’une protéine essentielle, mais Shan et ses collègues ont découvert qu’une autre protéine appelée DPP9 bloque partiellement la capacité des médicaments TACK à mettre CARD en mouvement.
Ainsi, un inhibiteur de la DPP9 tel que le talabostat, un médicament anticancéreux, pourrait amplifier l’effet des médicaments TACK. Dans des expériences menées sur des souris, l’activité TACK relativement légère de l’éfavirenz et du talabostat, un médicament INNTI, a réduit individuellement le nombre de cellules infectées par le VIH chez la souris d’environ 30 %, mais de 70 % lorsque les deux ont été administrés ensemble. De même, dans le laboratoire, l’un ou l’autre médicament a réduit de moitié l’activité virale du VIH dans les cellules prélevées sur des personnes séropositives, mais l’a encore réduite de moitié lorsque les deux ont été administrés ensemble.
Cependant, comme pour les mimétiques du NH3, le talabostat est un médicament expérimental qui n’a jusqu’à présent été testé que chez des patients atteints d’un cancer avancé, et des essais de sécurité seront nécessaires avant de pouvoir être testé chez l’homme.
Source : AIDSMAP