Une combinaison de la doravirine, un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, et de l’islatravir, un antirétroviral expérimental, s’est avérée tout aussi efficace que la combinaison du bictégravir, de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide ( Biktarvy ) pour supprimer le VIH chez les personnes non traitées auparavant après 48 semaines de traitement, a déclaré le professeur Jürgen Rockstroh de a rapporté l’Université de Bonn lors de la 12e conférence de la Société internationale du sida sur la science du VIH (IAS 2023) à Brisbane, en Australie, lundi.
L’islatravir est le premier médicament d’une nouvelle classe appelée inhibiteurs nucléosidiques de la translocation de la transcriptase inverse (INRTI). Développé par Merck, l’islatravir est à l’étude dans plusieurs combinaisons potentielles. Le médicament persiste dans les cellules beaucoup plus longtemps que tout autre antirétroviral et le développement précoce de l’islatravir a inclus des études de doses élevées administrées une fois par semaine. Le développement clinique de l’islatravir a été interrompu en novembre 2021 après la découverte que les personnes prenant des doses plus élevées du médicament dans les essais cliniques avaient subi une chute des globules blancs (y compris les lymphocytes CD4). Ces modifications étaient liées à la dose et le développement de l’islatravir a repris avec des doses plus faibles.
Une étude de dose de phase 2b comparant des doses quotidiennes de 0,25 mg, 0,75 mg et 2,25 mg a révélé que des doses de 0,75 mg et 0,25 mg entraînaient des taux équivalents de suppression virale lorsqu’elles étaient associées à la doravirine. La dose de 0,75 mg a été initialement avancée pour des études de phase 3 plus importantes, mais après la pause de développement, Merck a décidé de se concentrer sur le test d’une dose de 0,25 mg d’islatravir.
Aujourd’hui, le professeur Rockstroh a présenté les résultats de l’étude de phase 3 qui a testé la dose de 0,75 mg d’islatravir associée à la doravirine, qui a été presque entièrement recrutée lorsque le développement de l’islatravir a été interrompu en décembre 2021.
L’étude MK-8591A-020 a recruté des adultes séropositifs non traités auparavant avec une charge virale détectable supérieure à 500 copies/ml. L’étude a exclu les personnes atteintes d’hépatite B ou de mutations majeures de résistance aux médicaments à toute classe d’antirétroviraux. L’étude a recruté 597 personnes dans 13 pays (32 % en Europe, 22 % en Amérique du Nord, 23 % en Amérique latine et 18 % en Afrique du Sud).
La population de l’étude était majoritairement masculine (environ 75 % dans chaque bras de l’étude) et un peu plus de la moitié des participants (57 %) étaient de race blanche. Vingt pour cent des participants avaient un nombre de CD4 inférieur à 200 et 18 % dans le bras doravirine/islatravir et 20 % dans le bras bictégravir avaient une charge virale initiale supérieure à 100 000.
Les participants à l’étude ont été randomisés pour recevoir soit 100 mg de doravirine et 0,75 mg d’islatravir une fois par jour, soit du bictégravir, de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide ( Biktarvy ) une fois par jour. Les participants ont également pris des pilules placebo afin qu’ils ne puissent pas deviner à quelle combinaison ils avaient été assignés.
Le critère d’évaluation principal de l’étude était la proportion de participants ayant une charge virale inférieure à 50 à la semaine 48. L’étude a montré que la suppression virale dans le bras doravirine/islatravir était statistiquement non inférieure à celle du bras Biktarvy . Il n’y avait pas de différence significative dans la suppression virale à la semaine 48 ; 88 % dans chaque bras de l’étude avaient une charge virale inférieure à 50. Deux pour cent dans le bras doravirine/islatravir et 4 % dans le bras bictégravir avaient une charge virale supérieure à 50, sans données virologiques disponibles pour les participants restants à la semaine 48.
Cinq participants ont connu un rebond virologique supérieur à 200 ou une réponse incomplète au traitement. Un participant avec une charge virale de base élevée (supérieure à 1 million) et des difficultés d’observance n’a pas atteint la suppression virale au cours de l’étude et avait une résistance aux médicaments détectable. Les tests de résistance ont détecté une résistance à la doravirine et la mutation M184I NRTI, qui provoque une résistance à l’islatravir. La mutation M184I a été associée à une réduction par quatre de la sensibilité à l’islatravir, mais celle-ci n’a pas été classée comme résistante par les investigateurs de l’étude.
Interrogé pour savoir si cette découverte suggère un risque plus élevé de résistance aux médicaments si la dose inférieure de 0,25 mg d’islatravir est utilisée, le professeur Rockstroh a déclaré que bien que la modélisation pharmacocinétique n’ait pas montré de différence entre les doses d’étude de 0,25 mg et de 0,75 mg qui pourraient entraîner un risque plus élevé de l’échec du traitement à la dose la plus faible, « c’est l’une des grandes questions des études de phase 3 en cours ».
Les participants des deux bras de l’étude ont connu des augmentations du nombre de cellules CD4. L’augmentation moyenne était plus importante dans le bras bictégravir à la semaine 48 (+234 vs +184). Il n’y a pas eu d’augmentation significative du nombre total de lymphocytes dans le bras doravirine au cours de l’étude, alors que le nombre total de lymphocytes a augmenté dans le bras bictégravir. Le protocole de l’étude exigeait que les participants se retirent de l’étude pour optimiser le traitement s’ils présentaient une réduction de 30 % du nombre total de lymphocytes ou une baisse des CD4 en dessous de 200. Seize participants dans le bras doravirine/islatravir et six dans le bras bictégravir ont arrêté en raison de CD4 ou les lymphocytes totaux diminuent.
Un participant à l’étude dans le bras doravirine/islatravir est décédé d’ une pneumonie à pneumocystis jirovecii , mais cela n’a pas été considéré comme lié au traitement, car il s’est produit au début de l’étude, a déclaré le professeur Rockstroh.
Il n’y avait pas de différence significative dans la toxicité de grade 3 ou 4 (10 % contre 11 %) et seuls deux participants se sont retirés de l’étude en raison d’événements indésirables liés au médicament (tous deux dans le bras bictégravir). Il n’y avait aucune différence dans la fréquence des événements indésirables liés au médicament, chacun survenant chez moins de 10 % des participants (maux de tête, diarrhée, insomnie ou prise de poids). Les participants de chaque bras de l’étude ont pris environ 3,5 kg de poids à la semaine 48.
Une étude de phase 3 compare maintenant la doravirine et une dose inférieure d’islatravir de 0,25 mg à Biktarvy chez des personnes non traitées auparavant. Le recrutement pour l’ étude MK-8591A-053 est en cours et l’essai devrait rapporter les données de résultats primaires en 2025.
Source AidsMap