L’un des principaux défis du développement d’un vaccin contre le VIH est que le virus mute rapidement, très rapidement. Bien qu’une personne soit initialement infectée par une ou plusieurs souches du VIH, le virus se réplique et mute rapidement, ce qui donne naissance à un « essaim » de souches virales existant dans un seul organisme. Mais les scientifiques de Scripps Research, de l’IAVI, du Ragon Institute of Mass General, du MIT et de Harvard, du La Jolla Institute for Immunology et d’autres institutions ont mené une série d’essais précliniques indiquant qu’ils sont potentiellement plus proches que jamais d’un régime d’immunisation qui pourrait produire des anticorps rares qui seraient efficaces contre une large gamme de souches du VIH.

Publié dans Science, Sciences Immunologieet Traduction scientifique Médecine Le 16 mai 2024, les résultats sont présentés dans quatre articles distincts et s’appuient sur un essai clinique de phase I mené en 2022 par l’organisation de recherche scientifique à but non lucratif IAVI. Les résultats représentent une étape clé dans une stratégie de vaccination qui pourrait protéger contre le virus.

« Dans l’ensemble, ces études montrent que nous avons de bonnes chances de créer un vaccin efficace contre le VIH. Nous devons simplement continuer à itérer et à nous appuyer sur ces résultats dans les futurs essais cliniques », déclare le co-auteur principal des quatre études, William Schief, PhD, qui est également professeur de recherche Scripps, vice-président de la conception et de la sélection des antigènes, recherche sur les maladies infectieuses, chez Moderna, Inc., et directeur exécutif de la conception des vaccins au Neutralizing Antibody Center de l’IAVI.

La stratégie vaccinale contre le VIH consiste à stimuler l’organisme pour qu’il produise des anticorps neutralisants matures (bnAbs). Les bnAbs sont l’un des principaux acteurs du système immunitaire dans la lutte contre le VIH, car ils peuvent bloquer de nombreuses variantes du virus. Le problème est que les bnAbs produits par le corps humain sont rares. L’essai IAVI, dirigé en partie par Schief, s’est concentré sur l’induction des cellules immunitaires qui pourraient éventuellement évoluer en bnAbs appropriés – ceux qui pourraient protéger les cellules hôtes contre plusieurs souches du VIH. Ces cellules immunitaires précurseurs, appelées cellules B, ont été stimulées à l’aide d’un immunogène d’amorçage – une molécule personnalisée pour « amorcer » le système immunitaire et susciter des réponses des cellules précurseurs appropriées.

Mais l’amorce nécessite également des immunogènes « booster » supplémentaires pour inciter le système immunitaire à produire non seulement des cellules précurseurs, mais aussi les très convoités bnAbs de classe VRC01, une classe rare et spécifique d’anticorps connus pour neutraliser plus de 90 % des différentes souches du VIH. Des boosters sont également nécessaires pour la production de BG18, une autre classe importante de bnAb qui se lie aux sucres de la protéine spike du VIH. C’est là qu’interviennent les nouvelles études : les chercheurs ont développé des schémas d’immunisation qui pourraient amorcer les précurseurs VRC01 ou BG18, puis stimuler ces précurseurs plus loin sur le chemin de la transformation en bnAbs.

Les résultats contenus dans ces articles sont extrêmement enthousiasmants et viennent appuyer la stratégie de ciblage de la lignée germinale pour le développement d’un vaccin contre le VIH que l’IAVI et ses partenaires poursuivent. Nous sommes impatients de poursuivre notre collaboration avec Scripps Research et ses partenaires pour faire avancer les recherches en s’appuyant sur ces résultats prometteurs.

Mark Feinberg, MD, PhD, président et directeur général de l’IAVI

Cette science révolutionnaire est rendue possible grâce à la collaboration entre des institutions scientifiques et des partenaires financiers. Sans le soutien continu et essentiel du Scripps Consortium for HIV/AIDS Vaccine Development (CHAVD), de la Collaboration for AIDS Vaccine Discovery (CAVD), de la Fondation Bill & Melinda Gates et de Moderna (le fabricant de l’ARNm utilisé dans ces études), cette recherche n’aurait pas été possible.

Amorçage d’anticorps rares

Dans la première étude, qui portait sur le gène BG18, les scientifiques de Scripps Research ont collaboré avec les co-auteurs principaux Shane Crotty, PhD, directeur scientifique du La Jolla Institute for Immunology, et Devin Sok, PhD, ancien vice-président de la découverte et de l’innovation chez IAVI. À l’aide d’un immunogène d’amorçage, ils ont systématiquement amorcé des précurseurs BG18 exceptionnellement rares dans un modèle animal de type sauvage.

Pour confirmer qu’ils étaient capables d’amorcer les bons précurseurs, les chercheurs ont ensuite fait équipe avec Andrew Ward, PhD, professeur de biologie structurale et computationnelle intégrative à Scripps Research et co-auteur principal de l’étude. À l’aide d’une analyse structurale par cryo-EM, ils ont validé que les anticorps faisaient bien partie de la classe BG18.

« Le fait que l’amorçage ait bien fonctionné chez les macaques suggère qu’il a de bonnes chances de réussir chez les humains », déclare le co-premier auteur, Jon Steichen, PhD, chercheur à l’institut du département d’immunologie et de microbiologie de Scripps Research.

Steichen a également été co-auteur principal d’une deuxième étude, dans laquelle des souris ont été modifiées pour produire une faible fréquence de précurseurs de BG18. Les scientifiques de Scripps Research et d’IAVI, ainsi que l’équipe du co-auteur principal Facundo Batista, Ph. D., directeur associé et directeur scientifique du Ragon Institute du MGH, du MIT et de Harvard, ont utilisé des méthodes d’amorçage similaires à celles utilisées dans le premier article. Cependant, une différence clé était que cette fois, ils ont également administré l’un des deux immunogènes de rappel en utilisant la technologie de l’ARN. Cela a permis de stimuler les cellules B amorcées pour qu’elles s’adaptent à la reconnaissance de versions plus proches de celles des cellules natives du VIH.

« Cette étude a montré que nous pouvons commencer à guider les cellules B vers le développement de bnAb », explique Steichen.

Stimuler le système immunitaire pour qu’il soit en action

Pour la troisième étude, Schief et son équipe ont travaillé avec des scientifiques de l’IAVI, où ils ont préparé un modèle de souris avec le même immunogène utilisé dans l’essai clinique IAVI de 2022. Cela a donné lieu à des souris qui ont produit des cellules B précurseurs de classe VRC01 similaires à celles trouvées chez les humains. Mais les chercheurs ont également conçu un nouvel immunogène de rappel pour orienter la réponse anticorps vers la maturation des bnAbs, la prochaine étape vitale d’une série de vaccinations séquentielles qui pourrait lutter efficacement contre le VIH. Le résultat : un régime de « prime-boost » qui peut conduire les cellules B de classe VRC01 vers le développement de bnAb.

« Les résultats démontrent que nous sommes capables de faire en sorte que les réponses des anticorps aillent dans la bonne direction en utilisant ce rappel hétérologue, qui administre une version différente du vaccin de celle administrée précédemment », explique Christopher Cottrell, PhD, scientifique senior chez Scripps Research qui a été le premier co-auteur de cette étude.

Comprendre l’immunologie

Dans la quatrième et dernière étude, dont Cottrell était également co-premier auteur, l’équipe a de nouveau travaillé avec l’équipe de Batista à l’Institut Ragon et a utilisé les mêmes immunogènes, mais dans un modèle de souris différent où son équipe pouvait contrôler la fréquence des précurseurs bnAb qui ont été modifiés pour être similaires à ceux trouvés chez les humains. Cela a permis aux chercheurs d’approfondir l’immunologie associée à la vaccination contre le VIH en examinant les centres germinatifs, des microstructures spécialisées dans le corps qui protègent contre la réinfection virale. Les centres germinatifs offrent aux cellules B un espace pour augmenter et muter rapidement leurs gènes d’anticorps, aidant ainsi le système immunitaire à combattre les souches virales.

Les chercheurs ont également étudié la manière dont les centres germinatifs accumulent les mutations du VIH au fil du temps. Ils ont découvert qu’un régime de stimulation-amplification augmentait l’activité des cellules B précurseurs dans les centres germinatifs de différentes lignées, ce qui pourrait éventuellement conduire à une augmentation des bnAbs de classe VRC01 matures.

Et après

Dans l’ensemble, les quatre articles confirment que l’étape d’amorçage consistant à activer les bons précurseurs d’anticorps monoclonaux est possible dans le cadre du développement d’un vaccin contre le VIH. Trois de ces articles démontrent spécifiquement qu’il est également possible de guider les précurseurs d’anticorps pour qu’ils deviennent des anticorps monoclonaux capables de combattre le VIH.

« Pris ensemble, les résultats nous donnent davantage confiance dans notre capacité à amorcer des précurseurs à partir de plusieurs cibles bnAb, et ils montrent également que nous commençons à apprendre les règles permettant de faire progresser la maturation des précurseurs grâce à un renforcement hétérologue », a ajouté Schief.

Suite à ces résultats, les chercheurs font progresser la phase 1 des essais de médecine expérimentale pour les projets VRC01 et BG18. Les vaccins visant à amorcer et à renforcer les anticorps de classe VRC01 sont évalués plus en détail dans deux essais cliniques menés par IAVI, IAVI G002 et IAVI G003, et un vaccin visant à amorcer les réponses de classe BG18 est évalué dans HVTN144. Ces études utilisent à la fois des immunisations protéiques adjuvantées (IAVI G001 et HVTN144) et l’administration d’ARNm (IAVI G002 et G003).

Les résultats de ces études guideront les prochaines étapes cruciales sur le chemin de la découverte d’un vaccin contre le VIH.