Les différences entre les sexes dans les charges virales des nouveau-nés indiquent le rôle crucial de l’interféron pendant l’infection
Les antirétroviraux pris par les femmes enceintes pour prévenir la transmission mère-enfant sont très efficaces. Mais qu’en est-il de la minorité de nourrissons qui contractent encore le VIH ?
Une étude d’Afrique du Sud présentée aujourd’hui à la 12e conférence de la Société internationale du sida sur la science du VIH (IAS 2023) à Brisbane, en Australie, montre que les antirétroviraux peuvent commencer à fonctionner comme traitement pour les enfants séropositifs même dans l’utérus. Le résultat peut être, dans certains cas, de jeunes contrôleurs post-traitement : des enfants qui continueront à maintenir des charges virales indétectables sans prendre de traitement antirétroviral (ART).
Les enfants sont des candidats prometteurs pour un traitement contre le VIH. La date à laquelle ils ont contracté le VIH peut être estimée assez précisément et le TAR peut être commencé à la naissance. De plus, leur système immunitaire immature contient moins de cellules mémoire CD4 qui forment le réservoir de cellules contenant le VIH caché.
L’étude, présentée par le Dr Gabriela Cromhout de l’Université du KwaZulu-Natal, a trouvé des preuves de différences entre les sexes en ce qui concerne le contrôle post-traitement. Parmi les 281 paires mère-bébé étudiées, il y avait cinq bébés avec des charges virales indétectables de manière persistante hors ART. Tous les cinq étaient des garçons, même si 60 % des bébés de cette étude de cohorte prospective étaient des filles.
Au cours de la dernière décennie, plusieurs cas d’enfants contrôlant post-traitement ont été signalés, capables de maintenir une charge virale indétectable pendant des mois, voire des années, sans traitement, souvent après seulement une courte période de traitement antirétroviral. Il y a eu le bébé du Mississippi en 2012, une jeune fille qui n’a pas suivi de traitement antirétroviral avec une charge virale indétectable pendant deux ans ; un garçon sud-africain qui, en 2022, est resté sans ART pendant 12 de ses 13 ans sans charge virale détectable ; et quelques autres cas de France et du Texas .
En supposant que le contrôle post-traitement chez les enfants pourrait être plus courant que nous ne le pensions, Cromhout et ses collègues ont mis en place une étude de cohorte longitudinale contenant actuellement 281 paires de mères avec des bébés nés avec le VIH. Les bébés ont été suivis dès la naissance. L’étude a débuté en 2015 et se poursuit à ce jour.
Le Dr Cromhout a déclaré à aidsmap : « Environ les deux tiers des transmissions dans notre étude sont survenues chez des mères qui n’ont découvert que pendant la grossesse qu’elles avaient le VIH. Dans certains cas, elles ont commencé le TAR tard dans la grossesse, même pendant le travail. Le tiers restant avait été testé positif avant la grossesse, mais en raison de problèmes d’observance, la réplication virale n’a pas été complètement supprimée tout au long de la grossesse.
Tous les bébés ont commencé le TAR à la naissance, mais la plupart l’avaient en fait reçu dans une certaine mesure auparavant, lorsque leur mère l’a commencé : 92 % des bébés ont reçu le TAR de leur mère avant la naissance par transfert placentaire. La charge virale moyenne chez les nouveau-nés séropositifs était de 155 000 avant le début des programmes de TAR en Afrique du Sud en 2005. Aujourd’hui, l’administration de TAR aux femmes enceintes a entraîné une charge virale moyenne à la naissance de 4 600, dont 14 % ont une charge virale indétectable, avant que le TAR ne soit administré directement aux nourrissons.
Cromhout a poursuivi: « Je pense qu’il s’agit de l’une des premières études qui pourraient potentiellement examiner la manière dont l’ART est reçu par le fœtus lui-même et l’effet sur le contrôle post-traitement. »
Dans un premier temps, les mères et les bébés recevaient des régimes à base de lopinavir boosté par le ritonavir puis, à partir d’avril 2020, par le dolutégravir. Le passage au dolutégravir a entraîné une amélioration notable de la suppression virale, en particulier chez les garçons. Les charges virales moyennes à la naissance étaient de 6 950 sous lopinavir, mais de 1 700 sous dolutégravir et inférieures à 1 000 chez les garçons. Seuls 10 % des bébés avaient une charge virale initiale inférieure à 20 sous lopinavir (8 % chez les filles, 12 % chez les garçons), mais 24 % sous dolutégravir (16 % chez les filles, 33 % chez les garçons).
L’adhésion aux antirétroviraux a été surveillée chez les mères et, après la naissance, chez les bébés à l’aide de la surveillance du niveau de médicament. Les caractéristiques virales testées comprenaient la sensibilité aux substances antivirales naturelles appelées inférons de type I et la capacité réplicative du virus (capacité à se reproduire dans des cellules de laboratoire).
Trente-six mois après la naissance, 37 % des mères et des bébés avaient abandonné l’étude. Sur les 63 % restants, plus d’un tiers (36,5 % ; 23 % du groupe d’origine) avaient une charge virale détectable de manière persistante. Mais les 63,5% restants (40% du groupe d’origine) avaient un virus supprimé et près de la moitié d’entre eux (47,5%, 19% de l’ensemble du groupe) avaient une charge virale indétectable de manière persistante (inférieure à 20) sans « points ». La charge virale était uniquement liée à l’observance après la naissance, et non à la charge virale à la naissance.
Cinq bébés, tous des garçons, ont maintenu leur charge virale en dessous de 20 bien qu’ils n’aient pris aucun traitement antirétroviral, ou très peu, au plus deux mois après la naissance. Jusqu’à présent, ils ont eu des charges virales indétectables hors TAR de 3 à 19 mois.
L’enfant qui a eu une charge virale indétectable le plus longtemps a cessé de prendre le TAR à l’âge de 40 mois (3 ans et 4 mois) et vient d’avoir cinq ans. Les quatre autres ont repris le TAR, mais trois sont maintenant inscrits dans une étude d’interruption de traitement analytique (ATI) où ils seront retirés du TAR sous surveillance attentive pendant une période prédéfinie.
Le garçon qui n’a toujours pas reçu de traitement antirétroviral a subi des tests d’anticorps anti-VIH à 18, 24 et 37 mois après la naissance, en utilisant la méthode Western blot. Cela détecte des protéines du VIH distinctes et est très spécifique (peu de faux positifs) mais peut prendre un certain temps pour détecter la séroconversion du VIH (la production d’anticorps), en particulier chez les personnes ayant une faible charge virale. Il était séronégatif par Western blot lors des deux premiers tests mais était positif pour les anticorps contre cinq protéines du VIH à la semaine 37, malgré une charge virale indétectable.
« Cela peut indiquer qu’il y a eu une réplication virale à 37 mois, mais qu’il s’agissait soit d’un virus défectueux, soit de bouffées virales de courte durée se produisant à des moments où des échantillons de sang n’étaient pas prélevés », a commenté le Dr Cromhout.
Il y avait des différences distinctes dans les types de virus acquis par les filles et les garçons. Le VIH chez les filles avait tendance à être résistant ou du moins moins sensible aux interférons de type 1, ce qui signifie que ces défenses immunitaires innées ne fonctionneraient pas aussi bien contre elles (et pourraient avoir échoué en premier lieu lorsqu’elles ont contracté le VIH). En revanche, ils avaient une capacité de réplication plutôt faible.
Les virus VIH des garçons avaient tendance à être sensibles aux interférons de type 1, ce qui signifie que les défenses immunitaires fonctionneraient bien contre eux. D’un autre côté, ils avaient une capacité de réplication élevée, peut-être parce que seuls ces virus pouvaient surmonter la forte réponse immunitaire innée des garçons. Cependant, chez les garçons qui ont maintenu une indétectabilité virale hors ART, deux avaient des virus à très faible capacité réplicative et deux autres inférieurs à la moyenne (le cinquième n’a pas été testé).
« La raison pour laquelle nous pensons que notre étude est importante », a déclaré le Dr Cromhout à aidsmap, « est principalement que les rapports de contrôle post-traitement chez les enfants ont été des cas uniques ; ici nous en avons cinq.
«Leurs virus partagent des caractéristiques similaires dans la réponse aux interférons et la capacité de réplication, et l’hypothèse est que ces caractéristiques virales doivent avoir été motivées par des différences sexuelles dans la réponse immunitaire au tout début de la vie.
« Les filles dans l’utérus produisent naturellement plus d’interféron de type 1 que les garçons, elles ont donc plus de lymphocytes T CD4 activés pour être des cibles pour le VIH. Et parce que les garçons produisent moins d’interféron-1, il n’y a pas de sélection pour les virus résistants à l’interféron – ils attrapent donc des virus sensibles à l’interféron. Et s’ils sont sensibles à l’interféron, seuls ceux qui ont une capacité réplicative élevée survivent. Chez certains garçons, ces virus sensibles ne survivent pas – ce qui serait cohérent avec ce que nous voyons dans nos «contrôleurs post-traitement».
Si la réponse à l’interféron de type 1 influence le type de virus acquis par les garçons, les thérapies qui renforcent encore cette réponse pourraient réduire davantage la gamme de virus qui pourraient être transmis et avoir un effet préventif, du moins chez les enfants.
Source : AidsMap