Les résultats d’une nouvelle étude présentée par les chercheurs d’Emory lors de la conférence de l’International AIDS Society (IAS) à Brisbane, en Australie, ont révélé des découvertes passionnantes dans la recherche d’un remède contre le VIH. L’étude, dirigée par Monica Reece, titulaire d’un doctorat. candidat au programme de microbiologie et de génétique d’Emory, et dirigé par Christina Gavegnano, Ph.D., démontre le potentiel des inhibiteurs de Jak, en particulier le ruxolitinib, à dégrader de manière significative le réservoir viral chez les personnes vivant avec le VIH, offrant une nouvelle voie vers une rémission à long terme ou un remède.

Le réservoir viral du VIH, essentiellement un petit nombre de cellules immunitaires contenant un virus dormant intégré dans les génomes d’individus qui ont supprimé la réplication virale avec un traitement contre le VIH, a constitué un obstacle majeur à la guérison du VIH. Ces cellules sont totalement indétectables par le système immunitaire car le virus est en sommeil. Mais dès que le traitement s’arrête, le virus se réactive.

« L’obstacle à une guérison du VIH est que le virus se cache à l’intérieur de l’ADN des cellules », explique Gavegnano, directeur du programme de découverte de médicaments de Gavegnano et auteur principal de l’étude. « L’anneau en laiton est un agent qui peut éliminer ces ‘cellules réservoirs’, ce qui finirait par éliminer le VIH du corps d’une personne. »

Alors que Gavegnano et ses collègues d’Emory ont montré que les inhibiteurs de Jak (inhibiteurs de la Janus kinase) pouvaient inverser le dysfonctionnement immunitaire causé par le VIH depuis leur découverte en 2010, les questions concernant leur impact sur le réservoir du VIH et le mécanisme exact contribuant aux améliorations immunologiques sont restées sans réponse. , jusqu’ici.

Les données présentées à l’IAS représentaient les résultats secondaires d’un essai clinique de phase 2a centré sur l’étude des effets du ruxolitinib sur les réservoirs viraux chez les personnes vivant avec le VIH au cours d’un régime de cinq semaines, en particulier chez un sous-ensemble d’individus présentant des niveaux de réservoirs viraux élevés au départ.

L’étude a mesuré l’ADN proviral intégré, qui est le matériel génétique d’un virus tel qu’incorporé et capable de se répliquer avec le génome d’une cellule hôte, et a examiné les changements dans les copies d’ADN proviral totales, intactes uniquement et défectueuses au fil du temps.

Sur la base d’un modèle linéaire de décomposition, les chercheurs ont estimé une étonnante clairance de 99,99 % du réservoir périphérique du VIH-1 en moins de trois ans. Ces données permettent d’être optimiste quant à l’utilisation des inhibiteurs de Jak comme colonne vertébrale des stratégies d’éradication basées sur la guérison dans la lutte contre le VIH.

Reece, auteur principal de l’étude, déclare : « Ces données suggèrent que nos inhibiteurs de Jak peuvent non seulement inverser le dysfonctionnement immunitaire qui empêche la guérison du VIH-1, mais également dégrader de manière significative le réservoir chez les personnes vivant avec le VIH. Collectivement, notre essai démontre un mécanisme par lequel le ruxolitinib, ou d’autres inhibiteurs de Jak tels que le baricitinib, également largement étudiés par notre groupe, décomposent le réservoir, ce qui souligne le potentiel des thérapies basées sur la guérison. »

L’impact profond du traitement au Ruxolitinib ne s’est pas limité à la réduction du réservoir. L’étude a également mis en lumière plusieurs biomarqueurs importants qui ont été modifiés par le médicament principalement liés à :

• Activation immunitaire : le ruxolitinib a montré le potentiel de moduler l’activation immunitaire, qui est cruciale pour contrôler la réplication virale et maintenir la santé immunitaire des personnes vivant avec le VIH.
• Survie cellulaire : le ruxolitinib a démontré sa capacité à influer sur la survie cellulaire, en influençant la durée de vie des cellules réservoirs et en limitant potentiellement la longévité du réservoir viral.
• Dérégulation immunitaire : l’étude a identifié l’impact du ruxolitinib sur la dérégulation immunitaire, offrant l’espoir d’atténuer l’inflammation chronique et le dysfonctionnement immunitaire souvent observés chez les personnes vivant avec le VIH.

Il est important de noter que l’étude s’est concentrée sur le réservoir viral périphérique et peut ne pas représenter entièrement l’ensemble du réservoir viral dans le corps, y compris les sites sanctuaires où le VIH peut persister malgré le traitement.

Quoi qu’il en soit, les conclusions de l’étude de l’Université Emory offrent de l’espoir et un enthousiasme renouvelé pour les efforts visant à démêler les complexités de la persistance du VIH et, finalement, à trouver un remède.

« Ces données sont précieuses car elles montrent que les inhibiteurs de Jak peuvent contribuer à une stratégie de guérison à long terme du VIH, mais ils peuvent également être utilisés pour ralentir le processus inflammatoire provoqué par d’autres maladies infectieuses », explique Vincent Marconi, MD, professeur de médecine et la santé mondiale à l’École de médecine de l’Université Emory.

Marconi, qui a dirigé l’essai initial de phase 2a, a déjà étudié l’efficacité des inhibiteurs de Jak, comme le ruxolitinib et le baricitinib, chez les patients atteints de COVID aigu et maintenant de COVID long. Il poursuit, « l’utilisation d’un médicament anti-inflammatoire pour traiter les effets d’un virus pourrait être révolutionnaire ».

En plus des données présentées par Reece et Gavegnano, une autre présentation à l’IAS a montré comment le ruxolitinib administré à un patient suite à une greffe de cellules souches conduisait à une charge virale indétectable 20 mois après l’arrêt du traitement antirétroviral, mettant en évidence les différents mécanismes dans lesquels ces classes de médicaments pourraient être précieux dans les soins et le traitement du VIH.

D’autres recherches et essais cliniques seront nécessaires pour bien comprendre les effets de l’utilisation des inhibiteurs de Jak sur le VIH et d’autres maladies immunosuppressives. Les chercheurs d’Emory ont une longue histoire de travail avec les inhibiteurs de Jak. Gavegnano et le chercheur Raymond Schinazi sont répertoriés sur les brevets délivrés en tant qu’inventeurs uniques, et ils, aux côtés de leurs co-chercheurs, ont élaboré une feuille de route pour lutter contre une variété de virus immunosuppresseurs avec ces médicaments.

Gavegnano déclare : « Les résultats d’innocuité et d’efficacité que nous avons observés dans cette étude fournissent une base solide pour de nouvelles recherches sur les interventions basées sur la guérison contenant un inhibiteur de Jak, et nous espérons rapprocher cette thérapie de l’aide aux personnes vivant avec le VIH.

Source :  Brian Katzowitz, pour Université Emory