Résumé
Le développement de vaccins anti-VIH sûrs et efficaces est un défi scientifique depuis plus de 40 ans. Malgré les résultats décevants des essais cliniques d’efficacité, beaucoup a été appris des années de recherche et de développement. Dans un paysage de prévention du VIH en évolution rapide, une évaluation rapide de plusieurs approches vaccinales provoquant des réponses humorales et cellulaires à réaction croisée est nécessaire pour assurer le développement de vaccins candidats efficaces. Pour contenir l’augmentation des coûts, des méthodes de recherche clinique innovantes sont nécessaires. La médecine expérimentale a le potentiel d’accélérer la découverte de vaccins en itérant plus rapidement les premières étapes des tests cliniques et en sélectionnant les combinaisons d’immunogènes les plus prometteuses pour une évaluation clinique plus approfondie. Dans le cadre de sa mission de fédérer les divers acteurs impliqués dans la riposte à l’épidémie de VIH, la Global HIV Vaccine Enterprise at IAS—the International AIDS Society—a organisé une série d’événements en ligne entre janvier et septembre 2022 pour discuter des mérites et des défis des études de médecine expérimentale visant à accélérer le développement de vaccins anti-VIH sûrs et efficaces. Ce rapport résume les principales questions et discussions de la série d’événements, qui ont réuni des scientifiques, des décideurs, des intervenants communautaires, des défenseurs, des bioéthiciens et des bailleurs de fonds.Mots clés:
1. Introduction
Il y a eu des progrès significatifs dans la prévention du VIH en raison de la reconnaissance des avantages de la prévention secondaire de la transmission ultérieure d’une charge virale indétectable chez les personnes sous traitement antiviral efficace et de l’avènement d’une prévention du VIH basée sur les antirétroviraux (ARV) hautement efficace sous la forme de pré- et prophylaxie post-exposition. Cependant, 1,5 million de personnes ont contracté le VIH en 2021, s’ajoutant aux 38,4 millions de personnes vivant avec le virus dans le monde [
1 ]. Les objectifs de traitement fixés pour 2020 n’ont pas été atteints, les objectifs 95-95-95 pour 2025 doivent encore être atteints et la prophylaxie pré-exposition à base d’ARV reste inaccessible à bon nombre de ceux qui ont besoin d’outils de prévention du VIH.Il existe des raisons impérieuses de croire que la prévention primaire est essentielle et qu’un vaccin préventif contre le VIH hautement efficace et durable permettra un contrôle robuste de l’épidémie [
2 ]. Cependant, un vaccin contre le VIH reste insaisissable. Les résultats décevants des essais d’efficacité à grande échelle HVTN 702/Uhambo, HVTN 705/Imbokodo et HVTN706/Mosaico [
3 ,
4 ] ont incité le domaine de la recherche et du développement (R&D) de vaccins contre le VIH à envisager de nouvelles approches pour développer des vaccins, en particulier ceux qui peuvent provoquer une réaction croisée et des anticorps neutralisants puissants et des réponses cellulaires (cellule T CD8) et de nouvelles façons de tester rapidement plusieurs immunogènes dans des études cliniques pour accélérer le développement d’un vaccin contre le VIH.La médecine expérimentale (EM) est une approche attrayante permettant de tester rapidement des hypothèses pour soutenir et accélérer le développement de meilleurs vaccins candidats. Dans ce rapport, nous définissons l’EM pour la R&D sur les vaccins anti-VIH comme des « investigations cliniques de plusieurs immunogènes entreprises pour tester ou générer une
hypothèse scientifique qui fait progresser la découverte et le développement d’un vaccin plutôt que de tester un
produit spécifique conçu pour passer à des essais de phase ultérieure ».Afin d’explorer les mérites et les défis de la SE pour la R&D d’un vaccin contre le VIH, la Global HIV Vaccine Enterprise de l’IAS (International AIDS Society) a organisé une série de webinaires réunissant des scientifiques, des décideurs, des défenseurs, des acteurs communautaires, des bailleurs de fonds et des bioéthiciens impliqués dans la Réponse au VIH (
tableau 1 ). Ce rapport résume la présentation et les discussions de cette série d’événements.
Tableau 1. Contenu des webinaires de médecine expérimentale organisés en 2022.
2. Les mérites de la SE pour accélérer la recherche et le développement de vaccins contre le VIH
Il a été noté que des vaccins anti-VIH sûrs et efficaces restent une nécessité pour le contrôle durable de l’épidémie. Il existe un fort besoin de santé publique d’accélérer le développement de vaccins, en particulier ceux qui peuvent susciter une réponse immunitaire complète et robuste, y compris des anticorps neutralisants à réaction croisée. Il est entendu à partir d’une infection naturelle que plusieurs immunogènes administrés séquentiellement sont potentiellement nécessaires pour générer des réponses neutralisantes à réaction croisée. Ainsi, pour accélérer le rythme de la sélection des immunogènes et développer un régime optimal, plusieurs études cliniques à petite échelle et testant des hypothèses sont nécessaires. Les approches conventionnelles de développement de vaccins ne conviennent donc pas à l’identification et à la sélection d’un régime qui déclenchera de puissantes réponses neutralisantes et cellulaires. Une fois qu’un régime d’immunogènes séquentiels est identifié, les tests de vaccins plus traditionnels dans l’étude d’efficacité de phase 2 peuvent être mis en œuvre. Une telle approche atténuera le risque de tester des schémas thérapeutiques défavorables dans des études de phase 2 coûteuses. Compte tenu du paysage de prévention complexe attendu, les études cliniques de phase 2 nécessiteront une attention particulière pour l’inclusion de témoins placebo et la démonstration de l’efficacité peut nécessiter de nouvelles conceptions d’étude.Il a été proposé qu’il n’est plus justifiable de proposer de tester de nouveaux candidats par le biais d’essais coûteux de phases 2 et 3 alors que des ressources pourraient être affectées à l’augmentation de la probabilité de succès en utilisant d’abord des approches telles que l’EM comme outil pour concevoir des produits avec une plus grande chance de réussite. succès. De plus, des outils efficaces de prévention du VIH (principalement la prophylaxie pré-exposition) créent de nouveaux défis pour la conception et la conduite d’études d’efficacité [
5 ]. Il est désormais nécessaire d’identifier de nouvelles stratégies pour accélérer ces étapes expérimentales antérieures afin d’identifier et de sélectionner des immunogènes de manière itérative plus rapide. En parallèle, il est nécessaire de continuer à accroître notre compréhension des règles immunologiques qui régissent l’immunité humorale et cellulaire à réaction croisée, puissante et durable contre les principaux épitopes du VIH.Il a été noté que le but des études EM est d’accélérer la science des vaccins, sans compromettre la sécurité des participants ou les normes de recherche clinique, grâce à une recherche itérative avec peu ou pas d’espoir que les immunogènes individuels progresseront de leur propre chef ; ils peuvent faire partie d’un éventuel schéma vaccinal (
Encadré 1 ). Les commentateurs ont également suggéré que l’EM n’est pas un nouveau concept et est considéré par certains comme similaire à la phase 0 ou aux premières études chez l’homme [
6 ]. Les études de médecine expérimentale ont été étendues au domaine des vaccins [
7 ], et
le tableau 2 présente un résumé des principales différences entre les essais EM et de phase 1.
Tableau 2. Différences entre les essais de médecine expérimentale et les essais de Phase I IND : nouveau médicament expérimental, IMPD : dossier de médicament expérimental, IRB : Institutional Review Board, MCB : master cell bank.
. L’approche EM.
- Les essais EM sont conçus pour accélérer le développement de vaccins contre le VIH, augmentant la probabilité de succès des produits passant à l’évaluation clinique.
- Abordez les questions qui ne sont pas capables de solutions définitives uniquement dans des modèles animaux – les humains sont le meilleur modèle pour les humains.
- Offrir des possibilités d’itérations précoces entre la recherche préclinique et la recherche clinique (approche paraclinique).
- Validation précoce et itérations séquentielles pour la conception structurelle.
- Évaluez les nouveaux concepts avant le développement formel du produit – test d’hypothèse.
- Impliquez une analyse approfondie d’échantillons humains, comme le séquençage de nouvelle génération (NGS) pour analyser l’engagement et l’évolution de la lignée germinale des anticorps.
- Peut impliquer des prélèvements intensifs, tels que des biopsies de muqueuses ou de ganglions lymphatiques et des prélèvements sanguins quotidiens.
Il a été suggéré que les essais EM peuvent fournir des réponses plus pertinentes à des questions ciblées en permettant des itérations rapides entre la recherche préclinique et clinique et peuvent offrir des opportunités d’améliorer et d’évaluer de nouveaux concepts avant le développement formel du produit. Les participants à l’événement ont noté que la décision de procéder à une approche EM devrait être justifiée par des justifications scientifiques et éthiques strictes, comme pour tout autre essai. À cet égard, l’évaluation préclinique de l’innocuité chez les animaux continuera d’être effectuée avant les tests dans les essais EM. Avant tout, les enquêteurs ont le devoir de s’assurer que le candidat testé présente un niveau de risque acceptable pour les participants et justifié par les bénéfices, en l’occurrence sous forme de bénéfices pour la société (gains de connaissance). Les enquêteurs doivent répondre à la nécessité d’accumuler suffisamment de preuves scientifiques pour procéder à des études EM, que le candidat puisse être avancé ou non. Les considérations de sécurité restent primordiales.Les directives cliniques (ICH-GCP) et les directives éthiques (UNAIDS et AVAC Good Participative Practice Guidelines for biomedical HIV Prevention Trials [ 8 ]
et UNAIDS/WHO Ethical Considerations in HIV Prevention Trials [
9 ]) identifient la valeur des études comme une exigence scientifique et éthique. . Les essais EM ne font pas exception, car l’une des grandes valeurs de la recherche clinique réside dans la diffusion et le partage des données et des résultats à grande échelle (y compris avec les communautés participant à la recherche), en permettant à d’autres de s’appuyer sur les idées et les résultats, et en respectant et en valoriser la contribution des participants à ces essais.Les participants ont noté que bien que les essais EM puissent ne pas garantir un bénéfice prophylactique ou thérapeutique direct aux participants à l’étude de l’intervention expérimentale elle-même, certains bénéfices peuvent être obtenus par d’autres procédures d’étude. Ceux-ci comprennent une meilleure connaissance personnelle d’une condition médicale, la réception d’une norme de prévention solide et une orientation précoce pour les problèmes de santé identifiés dans l’étude. Les essais EM fourniront des informations scientifiques importantes pour faire avancer le développement de produits, ce qui ne serait pas possible sans la contribution de volontaires.
3. Défis liés à la conduite d’essais EM
Il a été noté que la SE nécessite d’identifier et de traiter des considérations réglementaires, éthiques et cliniques spécifiques.
Plusieurs considérations réglementaires ont été discutéesActuellement, il n’existe pas de directives réglementaires spécifiques pour la réalisation d’études EM. En outre, différents organismes de réglementation suivent des règles et des niveaux de flexibilité différents. La nouvelle législation ou les nouvelles politiques devraient répondre à la nécessité d’un cadre réglementaire pour la SE et pourraient également signaler une évolution vers la réalisation d’une norme mondiale pour la conduite des essais de SE.
Plusieurs considérations éthiques ont été relevéesConcernant
l’engagement des parties prenantes, les comités d’éthique de la recherche (CER), les conseils consultatifs communautaires (CCC), les intervenants communautaires et les participants doivent acquérir des connaissances et une appréciation de la nature et de l’objectif principal de ce type de recherche, qui doivent être expliqués en termes appropriés adaptés à une variété de parties prenantes. L’utilisation de modèles d’essai hautement adaptatifs ajoute à la complexité de la recherche et à sa communication aux organismes de réglementation et d’éthique, en plus des participants. Les scientifiques, les membres du CAB, les parties prenantes de la communauté, les examinateurs du REC et les participants à l’étude doivent tous avoir une compréhension commune du fait que l’objectif de l’étude est d’identifier les produits pour les futurs tests d’efficacité. Avec de tels essais, il y a des risques liés à une mauvaise compréhension de l’objectif central des études EM et, par conséquent, un plus grand effort est nécessaire de la part des équipes de recherche pour inciter les intervenants communautaires à comprendre la nature et les objectifs de la recherche, et pour solliciter leurs points de vue et leurs contributions. Les bonnes pratiques participatives de l’OMS/ONUSIDA fournissent un cadre utile pour l’engagement dans de tels essais.En ce qui concerne
les rapports risque-bénéfice , l’intervention dans les essais EM n’offrira pas la perspective d’un bénéfice direct pour les individus. Par conséquent, ses risques seront jugés par rapport aux avantages pour la société en termes de gains de connaissances. La communication du rapport risque-bénéfice des essais EM éclairera les discussions nécessaires avec les parties prenantes concernées. Ceci est similaire aux rapports risques-avantages de la recherche et du développement cliniques en phase précoce. Il est important d’expliquer la valeur sociale de la SE, qui est généralement liée à la question de la pertinence pour l’ensemble de la communauté des parties prenantes. Il est important de reconnaître le conflit entre ce qui est dans le meilleur intérêt de ceux qui participent à un essai et ce qui est dans le meilleur intérêt des populations futures et peut découler des avantages en aval de l’intervention.Concernant
le consentement éclairé, l’objectif des essais EM doit être mis en évidence dans les formulaires de consentement éclairé et les discussions de consentement avec les participants à l’étude. Ceci afin de compenser tout malentendu potentiel selon lequel l’intervention de l’étude peut conférer des avantages directs liés à la santé aux participants ou même que l’objectif de l’étude est de faire passer les produits par un pipeline en vue de leur introduction dans les communautés vulnérables. Les essais EM peuvent nécessiter le recrutement de divers types de participants. Comme pour toutes les recherches sur les vaccins, il est primordial de fournir un consentement éclairé et une documentation d’étude accessibles, en plus des discussions sur le consentement, pour réussir à impliquer les participants potentiels. Une attention particulière doit être accordée à la documentation du consentement éclairé pour s’assurer qu’elle est accessible tout en respectant les spécificités culturelles et l’autonomie individuelle. Un design innovant basé sur des éléments visuels est désormais reconnu comme un moyen de communication très puissant, en plus du texte et du langage parlé. Le partenariat avec les CAB est essentiel pour concevoir des formulaires de consentement et des stratégies pertinentes pour l’étude et les contextes dans lesquels elle se déroule. Bien qu’aucune méthode de consentement éclairé ne soit parfaite, il est nécessaire de mettre en place des mécanismes pour évaluer les meilleures approches.En ce qui concerne
le paiement aux participants, l’EM soulève la question de savoir si différentes incitations sont nécessaires pour la participation à des études qui peuvent imposer des charges plus élevées aux participants. Il existe un consensus sur le fait que les participants à l’essai devraient être indemnisés pour le temps et les dépenses qu’ils ont engagés. Pour aider à garantir que les paiements sont équitables et pas excessifs au point de nuire à une prise de décision éclairée, les membres du CAB peuvent donner des conseils sur la nature et le niveau de la rémunération. Plus que jamais, les bénévoles doivent être considérés comme des « partenaires de recherche » en MÉ.
Plusieurs problèmes cliniques ont également été soulevésLa durée d’un essai EM est généralement plus courte que d’autres essais et nécessite un site de recherche clinique dédié et expérimenté avec un ensemble de compétences particulières. Un échantillonnage extensif peut être pénible pour les participants et le personnel clinique. De nouveaux tests peuvent être nécessaires, ce qui peut nécessiter soit de renforcer les capacités de laboratoire localement, soit d’assurer une expédition efficace et efficiente des échantillons. De plus, il existe des défis dans la fabrication de vaccins candidats à l’essai. Le coût et le temps requis pour fabriquer un lot clinique peuvent retarder la recherche EM et augmenter considérablement les coûts. Des économies de temps et d’argent pourraient être réalisées grâce au développement de voies alternatives de fabrication et de réglementation. Il est également concevable que des études EM puissent être réalisées dans le cadre ou parallèlement à des phases d’essai plus avancées.
4. Faciliter la capacité réglementaire et éthique pour les essais EM
Il est largement reconnu que la recherche clinique, en particulier la recherche sur la prévention du VIH, doit être menée dans les pays et les contextes les plus touchés par l’épidémie de VIH. Cela peut inclure des pays qui n’ont pas l’habitude de s’engager dans la recherche clinique de phase précoce. Les essais EM peuvent présenter de nouveaux défis pour diverses parties prenantes, y compris les autorités réglementaires, les CER et les sites d’essais cliniques, comme indiqué précédemment.En ce qui concerne
l’examen par les CER , les chercheurs doivent rédiger des protocoles d’une manière qui communique la nature et les mérites des essais EM. Les examinateurs du CER peuvent avoir besoin d’opportunités pour se sensibiliser à ces études. Les CER peuvent avoir besoin de communiquer et de réseauter plus étroitement pour harmoniser leurs préoccupations. Les CER devraient faire des efforts supplémentaires pour éviter les retards d’approbation (et les chercheurs pourraient atténuer ces retards en soumettant des demandes bien conçues).En ce qui concerne
l’examen par les ARN , plusieurs initiatives travaillent actuellement sur le renforcement des capacités dans les pays à revenu faible et intermédiaire. Par exemple, le Forum africain de réglementation des vaccins (AVAREF) représente les efforts du continent africain pour soutenir le développement de produits et s’assurer qu’ils répondent aux normes requises pour les essais cliniques. L’AVAREF a montré qu’une convergence est possible, permettant aux sponsors de se soumettre sur tout le continent africain. Des bailleurs de fonds tels que le Partenariat pour les essais cliniques des pays européens et en développement (EDCTP) s’engagent également auprès des régulateurs nationaux et de l’AVAREF pour soutenir le renforcement des capacités grâce à une approche intégrée (formation à court et à long terme) afin de garantir que des personnes bien formées et connectées puissent exploiter en ressources disponibles dans d’autres régions et pays avec un engagement envers l’équité.Concernant l’examen par
les CER et les régulateurs, certaines préoccupations communes ont été notées, notamment des retards dans le processus d’approbation, des plates-formes insuffisantes pour partager des idées et communiquer, et l’absence d’un portail de soumission électronique robuste pour les demandes d’essais cliniques. Les voies à suivre visent à résoudre ces problèmes en offrant des opportunités de formation, en harmonisant et en synchronisant les processus d’approbation réglementaire, en renforçant les ressources humaines et en développant des technologies pour soutenir le processus d’examen. Il existe un besoin reconnu d’approches qui augmentent la qualité des soumissions des chercheurs aux ARN et aux CER, qui raccourcissent les délais et augmentent la rigueur de l’examen. Cela augmentera l’efficacité et soutiendra un examen de haute qualité tout en renforçant la collaboration et le renforcement des capacités des pays. Les régulateurs africains ont un rôle important à jouer et doivent prendre l’initiative et être soutenus.
5. Faciliter la coordination des études EM
Il a été noté que la nécessité d’une meilleure coordination de la recherche et du développement de vaccins contre le VIH a été reconnue en 2003 [
10 ] et a conduit à la création d’organisations et de structures pour améliorer la communication et la coordination des études et faciliter une approche plus stratégique de la R&D de vaccins. Le domaine de la SE pour le développement de vaccins contre le VIH bénéficiera d’une telle plate-forme partagée qui rassemble les principaux bailleurs de fonds, chercheurs, régulateurs et autres parties prenantes concernées.La facilitation sera essentielle pour assurer la formation des scientifiques sur les sites d’essai et motiver les sites de recherche clinique à entreprendre des études EM, ainsi que pour inciter les participants à participer à ce type de recherche. En fin de compte, cela peut être davantage une question de concentration et de facilitation que de coordination.Les organisations de soutien, telles que Global HIV Vaccine Enterprise, ont un rôle important à jouer en tant que rassembleur neutre pour faciliter la coordination de la recherche. L’entreprise a été créée pour unir les parties prenantes afin de partager les connaissances, favoriser la collaboration, permettre des solutions et étendre le soutien essentiel à l’accélération de la découverte et du développement d’un vaccin contre le VIH et de l’accès futur à celui-ci.Le partage de données ouvert et transparent, ainsi que les activités de recherche, élimineront les doubles emplois et faciliteront la communication des réussites et des échecs. La validation des méthodes, des expériences et des dosages et le partage des réactifs, des échantillons et des données permettront la validation et la reproductibilité des résultats.
6. L’avenir de la SE pour la R&D d’un vaccin contre le VIH
Les études EM nécessiteront un engagement important des défenseurs et des intervenants communautaires pour susciter et répondre à leurs besoins et préoccupations. Il est essentiel de nourrir un groupe de défenseurs qui comprennent les mérites et les défis et peuvent conseiller les chercheurs et renforcer l’alphabétisation des intervenants communautaires. Il a été noté que la pandémie de COVID-19 a ramené les vaccins et leur développement dans la sphère publique, nous obligeant à réexaminer les manières traditionnelles de développer des vaccins.Le succès du développement du vaccin SARS-CoV-2 a montré qu’il est possible d’accélérer la recherche clinique tout en maintenant les normes de sécurité avec une recherche ciblée guidée par un sentiment d’urgence. Une fois de plus, avec l’arrêt d’un autre essai d’efficacité (HVTN 706/Mosaico [
11 ]) et les prochains produits à entrer dans l’étude d’efficacité dans au moins une décennie, le développement d’un vaccin contre le VIH est à la croisée des chemins et de nouvelles approches et une attention renouvelée sont nécessaires. La SE peut être un outil pour nous rapprocher d’un vaccin sûr et efficace.La Global HIV Vaccine Enterprise travaillera avec des partenaires sur le terrain pour continuer à plaider en faveur d’approches de recherche, telles que la médecine expérimentale itérative, qui permettront et accéléreront les premières études cliniques.
Contributions d’auteur
Rédaction—préparation du brouillon original, HP ; rédaction—révision et édition, préparation finale du manuscrit, RT ; review, CS, RS, PA, L.-GB et SB Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.
Financement
Ce travail a été soutenu par une subvention de la Fondation Bill & Melinda Gates, Seattle, Washington (numéro de subvention INV-002054) et parrainé par les National Institutes of Health (NIH) des États-Unis, le National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), Division of Aids (DAIDS) et administré par le biais d’une subvention de CRDF Global (numéro de subvention DAA9-19-65250-1) à l’International AIDS Society for the Global HIV Vaccine Enterprise. Les auteurs sont seuls responsables des opinions exprimées dans cet article, qui ne représentent pas nécessairement les opinions, décisions ou politiques des institutions auxquelles ils sont affiliés.
par
Holly Prudde
Roger Tatoud
Cathy Slack
Robin Shattock
Pervin Anklesaria
Linda-Gail Bekker