Une forte réponse des lymphocytes T CD8 peut être la clé du contrôle viral après le traitement, et les femmes pourraient être plus à même de maintenir la suppression du VIH que les hommes.

Plusieurs études présentées lors de la récente Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes (CROI 2024) ont mis en lumière la persistance du VIH, le rebond viral et les stratégies permettant d’obtenir une rémission à long terme après l’arrêt du traitement antirétroviral.

Deux études ont analysé le contrôle du VIH après traitement dans le cadre d’un essai de guérison complexe, l’une a examiné les différences de réservoir viral basées sur le sexe et une autre a fait le point sur un cas de contrôle viral soutenu qui a duré plus de cinq ans après l’arrêt des antirétroviraux.

La thérapie antirétrovirale (TAR) peut empêcher la réplication du VIH tant que le traitement se poursuit, mais le virus insère ses modèles génétiques (appelés provirus) dans l’ADN des cellules humaines, établissant ainsi un réservoir durable inaccessible aux antirétroviraux et généralement invisible. au système immunitaire. Ces provirus peuvent rester indéfiniment dormants dans les cellules immunitaires au repos, mais ils commencent généralement à produire de nouveaux virus lorsque le traitement s’arrête, ce qui rend la guérison presque impossible. Seule une poignée de personnes ont été guéries du VIH après des greffes de cellules souches provenant de donneurs présentant une mutation qui empêche le VIH de pénétrer dans les cellules. En outre, quelques personnes – connues sous le nom de contrôleurs d’élite – semblent contrôler naturellement le virus , tandis qu’un groupe un peu plus important de contrôleurs post-traitement reste en rémission après l’arrêt des antirétroviraux.

Contrôle post-traitement
Des chercheurs de l’Université de Californie à San Francisco mènent un essai complexe de thérapie combinée visant à induire un contrôle post-traitement chez les personnes vivant avec le VIH. L’essai combine un schéma vaccinal thérapeutique, deux anticorps largement neutralisants, ou bnAbs (10-1074 et VRC07-523LS), et un agoniste TLR9 pour faire sortir le VIH de sa cachette. Lors du CROI de l’année dernière, les enquêteurs ont signalé que sept des dix participants avaient connu un rebond viral retardé à un niveau inférieur aux attentes après l’interruption du traitement. Deux d’entre eux ont maintenu une charge virale inférieure à 1 000 et un est resté en rémission pendant 18 mois.

Cette année, l’équipe d’étude UCSF-amfAR a présenté les résultats d’analyses plus approfondies sur les raisons pour lesquelles cela aurait pu se produire. Amelia Deitchman, PharmD, PhD, Rachel Rutishauser, MD, PhD, et leurs collègues ont découvert qu’une exposition plus élevée au bNAb était associée à un rebond viral ultérieur . Cependant, parmi ceux dont le rebond était retardé, le contrôle post-traitement n’était pas systématiquement associé à l’exposition aux bNAb ou à la susceptibilité virale aux anticorps, « ce qui suggère une contribution significative aux changements dans la fonction immunitaire anti-VIH ».

Dans une deuxième analyse, Demi Sandel, Rachel Rutishauser, MD, PhD, et leurs collègues ont découvert que les personnes qui maintenaient un contrôle partiel du VIH après l’interruption d’un régime antirétroviral standard ou d’une intervention combinée présentaient des réponses plus fortes des lymphocytes T tueurs CD8 à la réactivation ou au rebond du virus. . Dans d’autres études, une forte réponse des lymphocytes T CD8 spécifiques du VIH était également une caractéristique des contrôleurs d’élite.

« Nos données suggèrent que les individus qui parviennent à contrôler partiellement le VIH après un TAR ou une intervention ont une réponse précoce, robuste et semblable à une mémoire des lymphocytes T CD8+ prolifératifs à la réactivation du VIH in vivo », ont-ils conclu. « Ces résultats soutiennent l’attention continue portée au développement de stratégies de guérison du VIH qui améliorent la capacité de prolifération des lymphocytes T CD8+ spécifiques au VIH. »

« Nous avons découvert un corrélat immunologique du contrôle de la charge virale après l’intervention : les lymphocytes T CD8 réagissent de manière plus robuste à mesure que le virus rebondit chez les personnes capables de le contrôler », a déclaré à POZ le co-auteur de l’étude, Michael Peluso, MD. « Cela suggère un mécanisme possible expliquant pourquoi le contrôle a été obtenu. Nous pensons qu’il s’agit de l’une des études sur les remèdes les plus instructives de l’année dernière.

Différences entre les sexes des réservoirs 

Des études antérieures et des rapports anecdotiques suggèrent que les femmes pourraient être plus susceptibles d’être des contrôleurs d’élite ou de faire l’expérience d’un contrôle post-traitement , peut-être en raison de différences dans la réponse immunitaire ou de la nature du réservoir viral. D’un autre côté, il existe également des preuves selon lesquelles les garçons exposés au VIH avant la naissance pourraient être plus susceptibles que les filles de contrôler le VIH après avoir arrêté les antirétroviraux.

Toong Seng Tan, MD, du Ragon Institute, et ses collègues ont cherché à mieux comprendre ces différences potentielles en comparant le réservoir viral chez 34 hommes et 30 femmes cisgenres (tous ménopausées) qui avaient suivi un TAR suppressif continu pendant une durée médiane de 20 ans. années.

Après avoir analysé plus de 4 000 génomes viraux, ils ont constaté que la fréquence des génomes du VIH intacts et défectueux ne différait pas entre les hommes et les femmes, mais que les femmes étaient plus susceptibles d’avoir des provirus intacts insérés dans des parties transcriptionnellement silencieuses de leurs chromosomes où elles étaient incapables de les réactiver. . Cela suggère que les femmes pourraient être de meilleures candidates pour les stratégies curatives « bloquer et verrouiller » qui visent à empêcher le virus latent de rebondir.

« Nos résultats suggèrent une différence basée sur le sexe dans l’évolution du paysage proviral induite par le système immunitaire de l’hôte au cours d’un TAR suppressif à long terme », ont conclu les chercheurs. « Le réservoir du VIH chez les femmes est associé à des caractéristiques de latence plus profonde ; par conséquent, les femmes peuvent être préparées à parvenir à un état de contrôle du VIH, et l’inclusion des femmes dans les études sur la guérison devrait être une priorité.

Rémission à long terme

Enfin, Leah Carrere du Ragon Institute, PhD, Ole Søgaard, MD, de l’Université d’Aarhus au Danemark, et leurs collègues ont présenté les résultats de suivi approfondis d’un homme qui a maintenu le contrôle viral après le traitement pendant plus de cinq ans.

L’homme participait à l’essai eCLEAR, une étude de stratégie de guérison « kick and kill » qui testait le TAR plus un bnAb (3BNC117) et le médicament inverseur de latence, la romidepsine, qui est utilisé pour chasser le VIH dormant de sa cachette et le rendre vulnérable. aux antirétroviraux.

L’essai a recruté 59 participants, pour la plupart des hommes blancs, qui commençaient un traitement anti-VIH pour la première fois. Environ la moitié avaient contracté le virus au cours des six derniers mois, tandis que le reste souffrait du VIH chronique. Ils ont été assignés au hasard pour recevoir le TAR seul, le TAR plus le bnAb, le TAR plus la romidepsine ou les trois thérapies. Après un an de traitement, 20 personnes ont choisi de subir une interruption de traitement étroitement surveillée.

Lors du CROI 2022, Søgaard a rapporté que la plupart des participants ont connu un rebond viral après l’arrêt du traitement. Cependant, quatre des cinq personnes dont le VIH était pleinement sensible au bnAb ont maintenu une charge virale inférieure à 5 000 copies pendant l’interruption prévue de 12 semaines. Un participant qui a reçu les trois traitements avait encore une charge virale indétectable à ce moment-là et n’a pas pris d’antirétroviraux. Au moment de la rédaction de ce rapport, il maintenait la suppression virale sans traitement antirétroviral depuis 3,7 ans.

Cette année, les chercheurs ont rapporté que l’homme avait désormais maintenu le contrôle viral pendant 5,3 ans après l’arrêt du traitement. Une analyse plus approfondie a montré qu’il ne possède aucun allèle HLA protecteur connu associé au contrôle naturel du VIH. Pendant l’interruption du traitement, il a maintenu de fortes réponses des lymphocytes T effecteurs CD4 et des lymphocytes T CD8 spécifiques du VIH, en particulier contre la protéine gag du VIH.

Des provirus compétents pour la réplication ont été détectés dans les cellules T CD4 de l’homme pendant l’interruption du traitement, bien qu’ils aient diminué avec le temps. « Le contrôle post-traitement chez cet individu est associé à des provirus VIH-1 compétents pour la réplication qui sont détectables dans des tests in vitro mais ne sont pas compétents pour le rebond in vivo « , ont rapporté les chercheurs.

De plus, l’homme avait une proportion plus élevée de provirus intacts intégrés dans des régions d’hétérochromatine, ou un ADN densément compacté qui est généralement silencieux sur le plan transcriptionnel, comme on le voit chez les contrôleurs d’élite.

« Ce contrôleur post-traitement présente probablement une forte sélection à médiation immunitaire de provirus intacts dans des emplacements d’hétérochromatine qui peuvent avoir une capacité plus faible à provoquer un rebond in vivo », ont-ils écrit. « Des recherches futures sur les profils phénotypiques des cellules T CD4 infectées par le VIH-1 de ce contrôleur post-traitement pourraient fournir une compréhension plus approfondie de la persistance du réservoir et du contrôle viral global. »

Source : POZ