Le lénacapavir est le premier inhibiteur de la capside du VIH-1, à longue durée d’action développé pour le traitement et la prévention du VIH-1. Il faut rappeler que sa puissance à a une concentration picomolaire permet d’inhiber plusieurs phases précoces et tardives du cycle viral. Son administration peut s’effectuer en injection sous-cutanée (tous les 6 mois) ou par voie orale (une fois par semaine). L’essai CAPELLA de phase 2/3 a permis d’évaluer dans la durée, jusqu’à S52, l’efficacité et la tolérance du lénacapavir (en injection SC tous les 6 mois) chez des patients atteints du VIH-1 et présentant une multirésistance (Résistance à au moins 2 antirétroviraux dans au moins 3 des 4 classes principales). Environ la moitié des patients présentaient une résistance aux 4 classes (INTI, INNTI, IP, INI). Deux cohortes ont été évaluées : la première randomisée contre placebo pendant la phase orale de lenacapavir de 15 jours suivis d’une période de maintenance avec un traitement optimisé associé au lenacapavir en SC tous les 6 mois (n=36); la seconde, non randomisée, en ouvert, avec un traitement optimisé associé au lenacapavir en phase orale pendant 15 jours, administré ensuite en SC tous les 6 mois (n=36). Les caractéristiques des patients montraient un nombre élevé d’antirétroviraux (ARV) reçus (9 en médiane dans la cohorte 1 et de 13 dans la cohorte 2), une résistance à au moins deux ARV dans les quatre principales classes chez 46% des patients et 17% n’avaient aucun ARV pleinement actif dans leur traitement optimisé.
A S52, la charge virale était contrôlée chez 83% des patients de la cohorte 1 et chez 72% des patients de la cohorte 2. L’analyse de la résistance génotypique et phénotypique a été réalisée chez les patients en échec virologique (22/72) avec un rebond virologique confirmé à>50 cp/ml ou une diminution de la charge virale <1 log par rapport à l’inclusion à la semaine 4. Parmi ces 22, 9 (9/72, 12,5 %) ont développé des mutations de résistance associées au lenacapavir conférant une résistance phénotypique d’un facteur 6 à plus de 1428 selon le profil sélectionné. Les mutations sont survenues pour 8 patients entre l’inclusion et S26 et à S52 pour le dernier patient. Les profils sélectionnés étaient les suivants : mutation M66I seule ou associée à d’autres mutations chez 6 patients ; K70H, A105A/S/T, T107T/N chez un patient; Q67H + K70R chez un patient ; Q67Q/H chez un patient. Aucun de ces 9 patients n’a sélectionné de mutation de résistance aux autres antirétroviraux associés.
Ces 9 patients présentaient un risque élevé d’émergence de résistance au lénacapavir en raison de la monothérapie fonctionnelle de lenacapavir pour défaut d’observance pour 5 patients et pour une absence d’ARV actifs dans le traitement optimisé pour les 4 autres.
Source : AT